靶向制剂讲义.ppt

用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球，制成了一种新型的药物载体制剂，称为磁性微球。 试用于治疗胃肠道肿瘤，服用这种制剂后，在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引，将磁微球引导到体内特定的靶区，使达到需要的浓度。这种载体的特点： (1)减少用药剂量 因为将药物随着载体被吸收在靶区周围，使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少，因此可降低用药剂量。 (2)口服后药物极大部分在局部作用 相对地减少了药物对人体正常组织的副作用，特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。 (3)加速产生药效，提高疗效。 2、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求： (1)载体的骨架物质同在体内能代谢，代谢产物应无毒性，并在一定时间内排出体外。 (2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10-20μm之间，最大不超过100μm 。 供注射用者的粒径应在1-3μm以下，其间保持一定相斥力，不聚集成堆，不堵塞血管，在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区，产生疗效。 (3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。 (4)所含铁磁性物质，在一定强度的体外磁场作用下，在大血管中不停留，而靶区毛细血管中停留。 (5)具有运转足够量药物能力，而且有一定的机械强度和生物降解速度。 释药速度适宜，保证在靶区释放出大量药物。 3、制备方法 (1) 加热固化法 取人血清蛋白250mg，牛血清蛋白0.02ml，盐酸阿霉素3mg和超微铁矿粒子(10-20μm)72mg，加不制成混悬液，将此混悬液加至60ml棉籽油中，在4℃用超声波(100W)匀化1min，然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110-165℃搅拌(160rpm)的棉籽油中，加热10min后，冷至25℃，并不断搅拌，加60ml无水乙醚，离心(2000×g)15min后，倾出清液。 这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24h，冻干于4℃贮存。 (2) 加交联剂固化法 将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600rpm)滴入100ml棉籽油中，搅拌10min后上法用乙醚洗除棉籽油，然后得新混悬在乙醚中(每40微球加乙醚100ml)，加0.2M的2，3-丁二酮或01M甲醛的乙醚溶液为交联剂，混悬液迅速搅拌15或60min，立即加100ml乙醚洗除过量的交联剂，离心(2000?g)10min，倾去上清液，这样共洗4次，冻 干，于4℃贮存。 国内报道5-Fu磁性微球载体的设计，口服后在体外应用磁场，使其吸着在食道的癌变区，释放出5-Fu被癌组织吸收，用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度，而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低，因此药物的毒副作用降低，并加速加强产生药效此外，强磁场也具有抑癌作用。 5-Fu磁场微球的制法：将含1%司盘80的液体在预热至60℃，同时将5-Fu溶于碱性水溶液，加入明胶(B型，等电点PH4.7-5)，还原铁粉，加热至60℃制成明胶液，保持在60℃，在搅拌下，将此明胶液缓缓加入液体石蜡中，继续搅拌5分钟乳化，抽滤将微球分离，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，干燥，以甲醛蒸气固化即得，收率88%。 (二)磁性纳米囊 如放线菌素D磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。 与普通纳米囊相比，含有超细磁流体的纳米囊并不增加毒性。 二、栓塞靶向制剂 栓塞的目的是阻断对靶区的血供应和营养，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。 含有抗肿瘤药物的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。 (一)栓塞微球 如动脉栓塞托米蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球等。 (二)栓塞复乳 如阿霉素白蛋白微球碘油复乳(AD-S/O/W)。 (2)明胶纳米球 制备明胶纳米球时，先胶凝后化学交联。 (3)多糖纳米球 0.2mol/L磷酸盐缓冲液(多糖+药物水相)+丙烯酸环氧丙酯(或加有偶联剂) →室温搅拌，反应10天 →离心，分离，即得。 3、液中干燥法 纳米球或纳米囊的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径，可以通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。 4、自动乳化法 自动乳化的基本原理是：在特定性条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得到纳米球。 (五)固体脂质体纳米粒的制备 1、定义 固体脂质体纳米粒(solid lipid nanospheres, SLN )系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。 常用的高熔点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。 2、 SLN的特点 SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易大规模生产的优点。 3、SLN的制备方法 (1)熔融-匀化法(melt-homoge