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第七节 立体效应 7.1旋光异构体 强效体/优映体(eutomer):与受体具有高度亲和力或具有高度活性的对映体, 亲和力/活性-affeu 弱效体/劣映体(distomer): affdis 对应体效应比(eudismic ratio, ER= affeu / affdis ) 对应体效应指数(eudismic index, EI)：两者作用效能之比的对数 药物的手性中心是与受体结合的部位 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体 旋光异构体作用相反 旋光异构体作用在不同受体 立体异构体作用在受体的不同亚型 手性中心不是与受体结合的部位 对映体有着不同代谢性质 a. 药物的手性中心是与受体结合的部位 b. 手性中心所带基团阻挡药物趋近受体 C 旋光异构体作用相反 d. 旋光异构体作用在不同受体 e. 有些立体异构体作用在受体的不同亚型 f. 手性中心不是与受体结合的部位 g. 对映体有着不同代谢性质 1953－1961 非处方的镇静安眠药 1965年 首次发现可以改善麻风的结节状红斑 1998年7月 FDA批准用于麻风的结节状红斑治疗 其抗血管增生作用正被用来治疗黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等 7.2几何异构体 药效基团 药效基团(pharmacophore):化合物产生特定药理活性所需要的原子、基团或片段，以及它们在空间的排列方式。 优势结构privileged structures ：可以衍生出对多种受体具有高亲和作用配体的分子骨架。 Methods for Drug Discovery: Development of Potent, Selective, Orally Effective Cholecystokinin Antagonists Evans, B. E. et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 2235-2246. 药效团与优势结构可作为药物设计的互补： 药效团：从具有相同作用机理的不同化合物中找到共同的结构特征 优势结构：在不同药理作用的药物之间所具有的共同结构 多巴胺受体激动剂 构象 多巴胺 培高利特 (pergolide) 多巴胺神经D1和D2受体 * * R=H 去甲肾上腺素 300倍 R=H多巴胺 R=CH3肾上腺素 50倍 R=CH3伊巴宁(麻黄宁) R=CH(CH3)2异丙肾上腺素 50倍 交感神经兴奋:D-(-) L-(＋) 即左旋体 右旋体 麻黄宁 S-(+)-肾上腺素 R-(-)-肾上腺素 升血压作用: 1 1/3 12 乙酰胆碱 S-(+)-乙酰-β-甲基-胆碱 R-(-)-乙酰-β-甲基-胆碱 1/240 亲和力参数: 7.0 6.8 4.1 抗组胺药 氯苯那敏: 右旋体左旋体 S-(+)-阿朴啡(拮抗) R-(-)-阿朴啡(激动) 多巴胺受体D1/D2 R-(-)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 S-(+)-11-羟基－10－甲基阿朴啡 （5-羟色胺5-HT1A受体激动剂） （5-羟色胺5-HT1A受体拮抗剂） 1－甲基－5－苯基－5－丙基巴比妥酸 S-(+)-异构体 R-(-)-异构体 诱发癫痫 抑制癫痫 BAY K8644 (+) 钙拮抗剂 (-) 激动剂 左吗南 (强效镇痛，吗啡的4倍 ) 右甲吗南 (镇咳 ,无镇痛作用) (3R,4S)－构型 (3S,4R)－构型 扩张血管与降低血压