大黄素通过抑制FOXO1活性减轻NO对神经细胞的损伤.PDF

发布日期：20 16-10-20 /cn/ch/common/create_pdf.aspx?file_nolag=1 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 大黄素通过抑制FOXO1 活性 减轻NO 对神经细胞的损伤 1 ） 2 ） 2 ） 2 ） 1 ） 陈素领 周杰超 张 杰 庄江兴 刘 娅 1） 2 ） 吉林大学公共卫生学院，长春 130021 ； 厦门大学神经科学研究所，厦门 361005 ） 摘要 氧化应激所产生的活性氧和一氧化氮 Nitric Oxide，NO ）自由基在心脑血管疾病、神经退行性疾病中发挥着重要作用， 过量的NO 可以导致自由基损伤，并诱导神经元的凋亡．大黄作为中医传统药物具有重要的药用价值，临床应用非常广泛．近 年研究表明大黄素具有抗氧化、免疫调节、抗 、抗炎等功能，被广泛应用于肠道疾病、肾病、心血管疾病、胰腺炎等病症 的治疗．FOXO1 转录因子是Forkhead 转录因子家族的一个重要成员，FOXO1 对于胰岛素信号通路、DNA 修复、清除活性氧 损伤、细胞周期和凋亡的调控非常重要．而NO 自由基对FOXO1 的调控作用还不清楚，我们研究发现NO 的供体GSNO 亚 硝基谷胱甘肽）或者L-Arg L-精氨酸）可显著提高FOXO1 的转录活性并促进其下游促凋亡基因FasL，Bim 的转录表达，进 而诱导神经元死亡．我们进一步研究发现，大黄素可以通过降低FOXO1 的转录水平以及蛋白水平，缓解NO 所诱导的神经元 凋亡．该研究揭示了NO 自由基诱导神经元损伤的新机制，同时也为了解大黄素的抗氧化作用提供了新的实验依据，对大黄 素等中药有效成 的临床应用提供了重要参考． 关键词 NO ，天然抗氧化剂，大黄素，FOXO1，神经元凋亡 学科分类号 R15 阿尔茨海默病 Alzheimer s disease, AD ）是一种以认知功能障碍和进行性记忆下降为主要表现，并伴 [1] 有人格和行为异常的年龄相关神经退行性疾病，且随人口老龄化，AD 的发病率也呈上升趋势 ．研究发现， AD 患者的两个主要病理学特征是淀粉样蛋白沉积斑在神经元周围的沉积；其次是神经细胞内Tau 蛋白的神 [2] 经元纤维缠结和神经元的凋亡 ． 近年来，关于AD 的发病机制有各种不同的假说，如胆碱能神经元假说、Aβ 毒性假说、Tau 蛋白假说、 [3] 能量代谢假说、氧化应激假说、基因突变假说等 ．但其具体机制尚未完全阐明，且均无法解释其病因并提 [4] 出有效的治疗方案 ．尽管在AD 的认识和治疗上，已经取得了很多的进展，但目前还没有研制出可有效减 缓或阻止其进展的药物．越来越多的研究表明，氧化应激是AD 发生、发展的致病因素之一[5] ．氧化应激是 指活性氧 (reactive oxygen species, ROS)对人体内细胞组 的过度氧化．内源性和外源性ROS 的产生是氧 [6] 化应激的早期标志，其通常是细胞代谢中氧化磷酸化的副产品，如O2-，H202，OH-，NO 等 ．氧化应激