心力衰竭的细胞及分子机制.PDF

心力衰竭的细胞及分子机制 北京大学医学部 病理生理教研室 徐 海 一、能量代谢障碍 心肌活检发现，心衰心肌与正 常心肌ATP含量无明显差异，因此， 心衰过程中能量代谢障碍主要是运 输和利用发生障碍所致。 （一）能量转运障碍 ATP 、ADP在线粒体与细胞间 质的转运依赖于转运蛋白复合体。 电压依赖性阴离子通道 （voltage-dependent anion channel ，VDAC ） 线粒体穿孔蛋白 （mitochondrial porin ） 存在于线粒体外膜 腺嘌呤核苷酸载体 （adenine nucleotide translocator，ANT ） 存在于线粒体内膜 VDAC有三种亚型，即VDAC1 、 VDAC2和VDAC3 。在人类主要是 VDAC1 、VDAC2。 ANT为二聚体蛋白复合物，有 三种同型异构体：ANT 、ANT 和 1 2 ANT ， ANT 主要在骨骼肌和心肌 3 1 细胞的线粒体内膜上表达。 ANT 在各种组织中表达较弱， 2 与细胞的增生程度有关；ANT 在 3 心、脑、肾和肝等组织均有表达， 与细胞的氧化代谢有关。 扩张型心肌病和病毒性 心肌病患者的心肌组织中 ANT 的功能下降。 （二）能量利用障碍 人、大鼠心脏表达的肌球蛋白重链 （myosin heavy chain，MHC ）有α、β两种 亚型，它们分别形成了V1 (α同型二聚体)、 V2 (α、β异型二聚体)、V3 (β同型二聚体)三 种同工酶。 过度肥大的大鼠心肌其肌球 蛋白头部ATP酶的活性下降，原 因是 V1 型转变为 V3 型。 二、兴奋-收缩耦联障碍 （一）钙内流障碍 1. 钙通道数量减少 在心肌梗死引起的中晚期心力 衰竭大鼠，L型钙通道密度降低，且 与心功能进行性下降呈平行关系。 2. 钙通道开放减少 心脏的肾上腺素受体 （adrenergic receptor，AR ） 主要是β和α-AR 1 β-AR分为β 、 β和β-AR 1 2 3 β-AR约占3/4 1 正常心室肌β与β-AR 的比值约为 1 2 77 ∶23，而心衰时比值降至60 ∶38 ，表 明β –AR密度明显降低。心衰时β -AR 1 2 的密度无明显变化。 β受体减敏（desensitization ） 减敏的机制之一是β-ARmRNA 水平降低导致蛋白水平的表达减少， 即受体密度下调。 减敏的另一机制是β-AR与G 脱 s 耦联。 β-AR羧基端含有蛋白激酶的 磷酸化位点，磷酸化后造成受体功 能丧失。 β-AR激酶 （β-AR kinase ， β-ARK ） 有两个异构体： β-ARK1和β-ARK2 ，在哺 乳动物心脏均有表达。 PKA催化β-AR第3细胞内环（即受体与 Gs结合部位）的磷酸化。 β -AR 因缺乏β-ARK和PKA 的磷酸 3 位点，不会产生减敏。 β3-AR兴奋表现为负性肌