急性毒性1打印.pptVIP

第四章 急性毒性 第一节 基本概念 第二节 实验设计 第一节 基本概念 定义及试验意义 药物一次或24小时内多次给予试验动物 短时间内 快速而剧烈的毒性反应 第一节 基本概念 试验意义 了解新药急性毒性的强弱 通过多种动物之间毒性反应的对比，为预测对人的毒性反应提供参考。 为长期毒性试验及特殊毒性试验选择剂量提供依据。 结合测定药物在胃肠的吸收情况。 提示急性中毒死亡机制和其它药理活性信息。 其它，新药在研制过程中，特别是早期阶段多由实验室小量合成提供。 第一节 基本概念 LD50 定义 50％动物死亡 统计学剂量 相关参数: 剂量—反应（死亡）曲线的斜率 致死所需要的时间 毒效应症状 病理学所见 第一节 基本概念 用途 确定药物的治疗指数及安全范围 治疗指数 TI=LD50/ED50 安全指数 SI=LD5/ED95 安全范围 SM= （LD1/ED99－1）×100 可靠安全系数 CSF=LD1/ED99 急性毒性 第一节 基本概念 用途 按药物的相对毒性将其进行分类 极 毒 剧毒 中等毒 低毒 实际无毒 毒中草药 ：极毒、大毒、有毒、小毒 大毒＜5 有毒 5～16 小毒16～50 无毒＞50 “LD50表示毒性”不能绝对化 第一节 基本概念 “LD50表示毒性”不能绝对化 第一节 基本概念 评价事故性过量所致的危害 为亚急性毒性、慢性毒性及特殊毒性试验选择剂量提供依据 为药物的临床药理评价提供剂量设计的依据。 药物生产中的质量监控。 第一节 基本概念 非致死性反应及其转归 致死性反应只是毒效应的一个方面 ——非致死性反应 死亡原因的分析 非致死反应所涉及的统计问题质反应 、非典型的质反应 量反应 反应是否可逆涉及的器官与系统，毒性，应用时间，药物在体内的数量，动物的年龄、健康状况 第二节 实验设计 实验动物的选择 种属 封闭群 近交系、杂交群 SPF 性别 体重 健康状况 第二节 实验设计 动物分组方法 顺序随机数值表法 每组动物数较大 循环随机数值表法 每组动物数较小 第二节 实验设计 剂量水平的确定 检索文献 毒性中值 预试 10倍稀释（5g/kg） 2倍稀释 第二节 实验设计 剂量组数及动物数 测定LD50值时所设的剂量的组数，统计学要求，还应根据预试验所提供的受试药物的毒性情况而定： 如果预试所得的量-效曲线较陡，则可考虑取较小的i值，分较少的剂量组则可。而如果曲线较平坦，则可取较大的i值，分较多的剂量组 5～7组 动物数，小鼠不应少于10只，大鼠不应少于6～8只。 第二节 实验设计 由Dmax/Dmin比值选择适宜的剂量分组方案表 剂量比 r= 0.60 0.65 0.70 0.75 0.80 0.85 0.88 0.90 （1∶r） B=2 ——— 3组 4组 5～6 6～7 8组 B=3 3组 3组 4组 4～5 5组 7～8 9组 10组 Dmax/Dmin B=43～4 4～5 5组 5～6 7～8 9组 10组 — =B B=5 3～4 5组 5～6 6～7 8～9 10组 B=6 4～5 5～6 6组 7～8 9组 10组 B=10 5～6 6～7 7～8 9组 10组 B=14 6～7 7组 8～9 10组 剂距(i)i=0.22180.11780.15490.12490.09690.07060.05540.0458 第二节 实验设计 药品及给药方式 药品药物批号 、溶剂、恒积或恒浓 给药方式 经口 经皮肤（局部） 注射 iv 要求用两种以上给药途径其中之一必须是推荐临床研究给药的途径 不同给药时间可使动物死亡的百分率不同 第二节 实验设计 观察时间与量限  观察2周 量上观察试验的限度大鼠口服5g/kg注射是2g/kg 最大耐受量试验 第二节