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ACA抑制肿瘤形成机制 　 【关键词】 ACA((1S)1’acetoxychavicol acetate)；抑制；肿瘤形成 癌症严重威胁着人类的生命。药物在癌症治疗中起着举足轻重的作用。研究抗癌药物的作用机制，对癌症的防治具有重要的意义。本文就ACA抑制肿瘤形成的机制做一简单综述。 1 ACA的来源及抑制肿瘤效果 ACA((1S)1’acetoxychavicol acetate)是Languas galanga (Zingiberacease)根的提取物，这种植物主要种植在中国、印度、以及东南亚的一些国家，Languas galanga (Zingiberacease)的根被认为具有抗氧化的活性。近年来的研究表明，ACA在抗癌症方面更加表现出诱人的前景。 2 ACA抑制肿瘤形成的机制 2.1 ACA抑制了自由基迸发 细胞受到外界刺激，会诱导自由基的迸发。当防御系统功能低下时,异常增多和积累的自由基对生物机体造成一系列的氧化损伤，导致细胞膜损伤，DNA碱基氧化，DNA链断裂，染色体变形，蛋白质失活等。已有研究表明，自由基参与了肿瘤形成的信号传导途径，在致癌过程中起着重要的作用。Nakamura等［1］在TPA诱导鼠皮肤癌形成的实验中，用Genistein和HC(1hydrooxychavicol)做对照实验，结果发现ACA抑制了TPA诱导的细胞H2O2的形成，体外实验也表明了ACA对O2表现出一定的抑制活性，而HC和Genistein不论在体外还是在体内，都表现出了较弱的抑制性。由此可见，ACA不是活性氧的清除剂，而是活性氧产生的抑制剂。在实验中还发现，ACA抑制TBARS(巴比妥酸反应产物)形成，TBARS是H2O2在金属离子催化的条件下形成的，在实验中没有观察到TBARS形成，这就说明产生H2O2的途径被抑制或被阻断。ACA抑制TBARS的形成是ACA抑制H2O2的产生的另一个确凿证据。 Takeuchi［2］指出细胞外的O2由质膜上的NADPH氧化酶产生，通过离子交换进入细胞中，在细胞内产生了H2O2。Lundqvist［3］也证实了H2O2的产生与NADPH氧化酶的活性有关，Nakamura认为在TPA处理的细胞中，活性氧的迸发主要是通过NADPH途径产生。这说明了ACA抑制了NADPH氧化系统。但值得注意的是，细菌生物碱Staurosporine是对Alkaloid protein Kinase C没有任何抗氧化活性的抑制剂，它抑制了嗜中性细胞的 O2 的产生［4］，有趣的是，ACA没有改变蛋白激酶C的活性［5］。这表明ACA在NADPH氧化系统中，存在新的抑制途径，这有待于进一步研究。 2.2 ACA抑制了细胞增生 在肿瘤形成的研究中已发现，上皮的增生和发育异常是形成食道癌的早期标志［6］，细胞死亡和细胞增生被认为与肿瘤的形成有关，在肿瘤形成过程中扮演着重要的角色［7］。 现已证实，抗癌症药物Indole3cabinol、Sinigrin和Protocatechuic acid抑制肿瘤的机制是通过抑制细胞增生来抑制肿瘤因子的形成［8，9］。Klaunig［10］也发现，一种含有Catechin的绿茶是通过抑制细胞增生而表现出抗癌活性。Kawabata等［11］ 在NMBA诱导形成的鼠食管癌形成的实验中发现，ACA抑制了细胞增生和发育异常的现象，同时，ACA降低了细胞内PCNA（增殖细胞核抗原）指数。Nakamura等［1］也报道了ACA能减缓上皮细胞的有丝分裂，并且降低了PCNA指数。在ACA抑制4NQO和AOM诱导肿瘤形成的实验中，也得出了相同的结论［12，13］。这可能的原因是，化学致癌剂诱导细胞激活了体内包括活性氧产生在内的各种代谢途径，ACA抑制了活性氧的产生、细胞脂氧化物酶被氧化、线粒体功能失调、蛋白质或糖类降解等一系列的生化事件，抑制了细胞增生或程序化死亡。分子生物学方面的研究结果发现，cfos、cjun、 cmyc 等几个基因与细胞的扩繁和分化有关［14，15］。Mori等［16］用人体癌细胞(Colo320)，结合体外分析的方法，通过基因瞬间表达的MTS分析和DNA片段分析，得出ACA是通过抑制细胞增生抑制了细胞肿瘤形成的结论。这被认为是ACA在抑制肿瘤形成的另一个途径。 Ahn等［17］报道了Ellagic acid能抑制肿瘤形成，这是因为PhaseⅠ酶降低了细胞的代谢活性，抑制了催化活性和基因表达，进而影响了PhaseⅡ酶的表达。由此可见，抗癌剂抑制细胞增生的可能机制是由于降低了细胞代谢活性，增强了细胞脱毒作用和抗氧化活性，抑制了DNA的突变和癌症基因的活化，进而抑制了肿瘤的形成。Kawabata等［11］发现用NAMB处理后，细胞中的细胞色素