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溃疡性结肠炎免疫学致病机制探究 　【摘要】 溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）是以机体免疫功能障碍为主的一种疾病，其临床病理变化复杂，病程漫长，多反复发作、易癌变。目前尚无明确有效的治疗方法，被世界卫生组织列入疑难病种之一。本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个方面，对UC免疫学致病机制进行了概述。 【关键词】 溃疡性结肠炎；免疫学致病机制；自身免疫 【Abstract】 Ulcerative colitis（UC）, mainly caused by immune-mediated disorder, is with a long course and recurrent attacks, prone to canceration and complicated in its clinical pathological changes. Now, there is still no clear and effective strategy to cure it. Thus, it is within the WHO list of difficult diseases around the world. This paper makes a tentative generalization on the development of the recent immunopathogenesis of UC, including the inducible antigens、the changes of immune response and the neuroendocrine-immunomodulation. 【Key words】 ulcerative colitis；immunopathogenesis；autoimmunity 距首例溃疡性结肠炎（ulcerative colitis , UC）报道（Wilks,1859年）至今已有100多年，但其病因和发病机制仍未得到详尽的阐明。经过大量研究多数学者认为［1］，UC是在一定的遗传背景下，外源性因素（如感染、肠道正常菌群）和宿主因素（如肠上皮黏膜屏障功能、血供和神经支配）共同作用的结果。其病理学检查发现固有层内有中性粒细胞、淋巴细胞及其他免疫细胞浸润，体内可检出自身抗体，细胞因子也出现失调，特别是芯片分析技术对UC基因表达研究证实，UC发生与免疫激活基因有关。为此，本文从诱导抗原、免疫应答异常和神经内分泌-免疫调节改变三个层次来探讨UC的形成。 　　1 诱导UC的抗原 同一种小鼠在有菌环境（可不含病原菌）下可以建立结肠炎模型，但在无菌环境中则无法建立；给予广谱抗生素后，小鼠结肠炎好转。因此说UC致病过程离不开肠道局部微环境中正常菌群与宿主之间的相互作用，其中宿主免疫调节的缺陷似乎是决定性因素（待后文讲述），肠道正常菌群是始动因子。除对肠道正常菌群仍追踪报道外，近些年来人们在自身抗原和细菌超抗原诱导UC方面进行了较多的探索，并取得了新的进展。 美国、意大利、日本等陆续报道了“UC患者体内存在特异的抗人类原肌球蛋白-5（human tropomyosin isoform 5，hTM5）自身抗体”，并且在动物模型也得到了证实（英国方面不予支持，可能与实验方法有关）。研究发现，UC患者结肠上皮细胞表达人类原肌球蛋白-5及其分子伴侣结肠上皮蛋白（colon epithelial protein，CEP）增多，为正常者2～3倍，刺激机体免疫系统从免疫忽视转为免疫激活，产生抗hTM5自身抗体；该抗体仅存于UC中，检出率可达90%以上［2］，通过ADCC和抗体-补体介导的溶细胞作用杀伤结肠上皮细胞［3］。由于hTM5及CEP 选择性分布于结肠上皮、皮肤、胆道上皮、眼睫状体等处，故抗hTM5抗体可引起肠外并发症。50%～80%UC患者血清中能检测到核周型抗中性粒细胞胞质抗体（p-ANCA），其靶抗原包括胞质抗原（如杀菌/通透性增加蛋白BPI、组织蛋白酶G、乳铁蛋白）和核抗原（如组蛋白H1、非组蛋白染色体蛋白HMG1/HMG2），在循环系统或肠黏膜局部组织水平升高。Mallolas等［4］研究提示，在中性粒细胞的凋亡过程中，降解的染色质可易位至细胞表面，被机体免疫系统捕获，诱导产生UC-ANCA。按此观点，在肠上皮细胞凋亡时，胞内hTM5与胞膜CEP接触机会增大，hTM5外分泌增多，若不及时被巨噬细胞吞噬则也能引起自身免疫。Cohavy［5］、Kovvali［6］等发现，患者p-ANCA能与结肠细菌B.caccae及E.coli蛋白发生交叉反应，hTM5蛋白序列与机会致病菌Bacillus cereus及蓝细菌Nostoc pu