表皮生长因子受体及其信号转导通路及中西药肿瘤靶向治疗.docVIP

表皮生长因子受体及其信号转导通路及中西药肿瘤靶向治疗 　【关键词】 抗肿瘤药 ［关键词］ 受体, 表皮生长因子; 信号转导; 抗肿瘤药 　　Epidermal growth factor receptor and its signal transduction pathway in tumortargeting therapy with Chinese and Western medicines 　　KEY WORDS receptor, epidermal growth factor; signal transduction; antineoplastic agents 　　表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）属于Ⅰ型受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK），是原癌基因ErbB1(HER1)的表达产物。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞膜上，其信号可介导细胞的生长、增殖、分化、黏附、移动等生命现象［1,2］。研究表明，包括非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer,NSCLC）、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、头颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌等在内的多数肿瘤上皮可高表达EGFR，常与肿瘤进展、血管生成、转移扩散、凋亡受抑、放化疗抵抗密切相关。EGFR已成为肿瘤治疗的重要靶点［3］。 　　1 EGFR信号转导 　　EGFR家族成员包括EGFR（即ErbB1/HER1）、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。它们的结构相似:（1）细胞外配体结合区，呈现配体特异性；（2）疏水跨膜锚着区，有高度同源性；（3）膜内区，具有酪氨酸激酶活性，可以使自身磷酸化。当EGFR与其配体结合后，将优先与HER2形成异源二聚体，也可与另一EGFR形成同源二聚体，但与HER2的异二聚体功能较强［4］。受体二聚化后，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，与下游含有SH2和PTB区域的信号分子（如PLCγ、grb2、Cb1、shc等）结合，启动一系列级联反应，将信号进一步传到核内。 　　在EGFR的信号转导通路中，经典的主要有两条。一是有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）途径：配体→EGFR→接头蛋白（Grb2等）→SOS(ras的鸟苷酸交换因子)→ras蛋白→raf(MAPK kinase kinase, MAPKKK)→MEK(MAPK kinase,MAPKK)→MAPK，最后经cjun、cfos传到核内，激活核内激活蛋白1（activator protein1, AP1）；二是磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyl inositol3kinase, PI3K）途径：配体→EGFR→PI3K→蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)→κB抑制蛋白激酶（inhibitorkappa B protein kinase, IKK），使κB 抑制蛋白（inhibitorkappa B protein，IκB）磷酸化后导致核因子κB（nuclear factorkappa B,NFκB）移位至核内。AP1、NFκB是重要的转录因子，这种信号转导的级联反应最终引起核内DNA合成、转化，从而影响细胞的增殖、分化及播散。 　　2 EGFR抑制剂 　　近年来大量的基础和临床研究表明，针对EGFR的信号转导进行干预，抑制EGFR的活性，就能逆转肿瘤的恶性表型，抑制肿瘤的进展［5］。目前最有前景的EGFR抑制剂主要有两类：一是EGFR单克隆抗体（monoclonal antibody,MAb）,主要作用在EGFR的胞外区，竞争性抑制配体与EGFR结合，阻止EGFR活化；二是可特异性抑制EGFR激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,能直接作用于EGFR胞内区的酪氨酸激酶区域，干扰ATP的结合，抑制自身磷酸化，从而阻断EGFR通路的信号转导，另外TKI具有可口服给药，直接进入细胞内抑制靶酶等优点，因而倍受关注。 　　2.1 EGFR单克隆抗体 目前进入临床研究的EGFR单抗主要有cetuximab(IMCC225)和ABXEGF［6］。cetuximab是一种人鼠嵌合型IgG1抗体，其抗瘤机制包括抑制细胞周期进程、促进凋亡、抗血管生成以及抗体依赖的细胞毒作用（antibody dependent cellmediated cytotoxicity,ADCC）等。Ⅱ期临床试验显示cetuximab与顺铂+长春瑞滨联合，作为一线药物治疗晚期NSCLC能起到协同作用，并能增进化疗