芳酰胺化反应-060123.doc

经典化学合成反应标准操作 芳酰胺化反应 编者：齐志奇 药明康德新药开发有限公司化学合成部 目 录 1. 前言 2 2. 铜催化下的芳酰胺化 3 2.1 芳香卤参与反应 3 2.1.1 铜盐 4 2.1.2 配体 5 2.1.3 溶剂 7 2.1.4 碱 7 2.2 铜催化下的芳基硼酸与酰胺的偶联反应 9 2.3 三芳基铋参与的反应 10 3. 钯催化下的芳酰胺化 12 1. 前言 早期的Goldberg反应局限于卤代芳烃和芳酰胺之间的偶联，尽管实际起作用的是一价铜络合物，在反应中人们通常使用过量的铜粉。 反应的温度通常高达210℃，反应的后续处理困难，反应产物复杂，反应的产率也不高。 尽管如此，由于在早期人们没有其它办法来实现亲电性sp2 碳与亲核试剂之间的直接偶联，Goldberg反应仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的实验中人们发现卤代芳烃上的吸电子基团，特别是卤素邻位的吸电子基团可以大大地活化Goldberg反应。 通过在芳基亲核化合物上添加给电子基团以增加其亲核性也可以促进Goldberg 反应。 后来，中科院有机所的马大为及其同事发现CuI催化的N-芳基化在某些α-氨基酸存在下，可以在90℃下顺利进行。 Buchwald 等人发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg 反应温和的多。 基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。由于Buckwald和Hartwig组在这方面做了大量的工作，因而，人们有时也称这类反应为Buckwald-Hartwig芳酰胺化。 在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。 然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有机膦配体的依赖性等。 为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。 另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化也都是可以发生芳酰胺化反应的。 2. 铜催化下的芳酰胺化 2.1 芳香卤参与反应 铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。 目前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验室和工业合成的要求，是研究Cu催化反应中的重点。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。 九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃下，碳酸钾为碱可以顺利反应 Buchwald首次报道用1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱， 在极性溶剂里， 芳香卤化物与酰胺反应可以在100℃的条件下进行，并能得很好的收率。 该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的条件下得到很好的收率。 随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中。在反式-N, N’-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反应。 而且，文章中实例也表明：铜催化的芳基化反应由于不受底物中含有活性氢或含硫化合物等官能团的影响而较钯催化的芳基化反应更为适用。文章中讨论了加入的配体与铜催化剂的络合以促进催化剂的溶解。 另外，一些亲核的酰胺可以与催化剂络合以降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。 Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化。 酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产物。 2.1.1 铜盐 在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下Scheme）。 根据他们的报道，选择CuI 时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO 时转化率只有3%，产率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来催化中等规模