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第五章 缩合技术 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过本章的学习及本课程的实训，完成以下三个方面的工作任务： 1. 围绕典型药品生产过程，会采用醛酮缩合法生产羧酸酯类产品； 2. 利用氨甲基化技术生产医药中间体； 3.会利用缩合反应技术进行β–苯丙烯酸、β–羟基酸酯、α,β–不饱和酸酯产品的生产。 学习目标 1.掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。 2.掌握活性亚甲基化合物亚甲基化反应（Knoevenagel反应）的主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 3.掌握Perkin反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 4.掌握Reformatsky反应的反应机理，掌握其主要影响因素及反应条件，了解其在药物合成中的应用； 5.熟悉酯缩合反应的类型，掌握酯—酯缩合反应机理、主要影响因素及反应条件，了解酯缩合反应在药物合成中的应用； 学时安排 课堂教学 8学时 现场教学 4学时 实训项目 项目一：苯妥英钠的制备（安息香缩合） 项目二：维生素B6中间体的制备（克莱森缩合的操作） 学习目标 掌握缩合技术的概念、常见的重要缩合反应的类型； 掌握醛、酮化合物之间发生缩合反应的类型、自身缩合、交错缩合的概念、主要影响因素、反应机理及在药物合成中的应用。 第五章 缩合技术 第一节 醛酮化合物之间的缩合 ☆一、羟醛缩合 具有活性α–氢的醛或酮在酸或碱催化作用下生成β-羟基醛（或酮）的反应称为羟醛缩合。其通式表示如下： 1．同分子醛、酮自身缩合 （1）反应历程 在羟醛缩合反应中，转变成碳负离子的醛或酮称为亚甲基组分；提供羰基的醛或酮称为羰基组分。 含α–活泼氢的酮分子间的自身缩合，因其反应活性低，加成过程中和产物的空间位阻大，所以其自身缩合的速度慢，平衡偏向左边。 （2）芳醛的自身缩合（安息香缩合） 某些芳醛在含水乙醇中，以氰化钠或氰化钾作催化剂，加热后发生双分子缩合生成α–羟基酮。这类反应称为安息香缩合。 反应历程 应用举例：二苯乙二酮的合成 由于氰化钠剧毒，工业生产中使用硫胺（维生素B1）作为催化剂，可使反应条件温和，收率较高，且无毒性。 3．异分子醛酮交叉缩合 α–活泼氢的醛、酮的交错缩合 反应机理与自身缩合机理相似。当反应物为含α–活泼氢的两种不同的醛时，若反应活性差异小，会生成四种产物， 当反应物一种为含α–活泼氢的醛，另一种为含α–活泼氢的酮时，在碱作催化剂的条件下缩合，醛作为羰基组分，酮是亚甲基组分，产物主要为β–羟基酮或其脱水产物。 （2）甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合 甲醛在碱 [ NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3、R3N等] 催化下，可与含α–活泼氢的醛、酮进行缩合，在醛、酮的α–碳原子上引入羟甲基。此反应称为Tollens缩合。其产物是β–羟基醛、酮或其脱水产物（α,β–不饱和醛或酮）。 Cannizzaro反应（歧化反应）：甲醛和不含α–活泼氢的醛浓碱中，生成酸和醇。 羟甲基化反应和交叉Cannizzaro反应同时发生，制备多羟基化合物的有效方法。 （3）芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合 芳醛与含α–活泼氢的醛或酮在碱催化下缩合并脱去一分子水后生成α,β–不饱和醛或酮的反应称为Claisen–Schimidt反应。 通过Claisen–Schimidt可以得到β–芳丙烯醛（酮）。产物一般为反式构型。 为了避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，采取措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。 应用举例： 1. 巴豆醛的合成：（同分子醛、酮自身缩合） 巴豆醛的工业合成路线： 搪瓷反应釜中加入原料，使釜温保持在10℃左右， 滴加氢氧化钠溶液，保持釜温在10~25℃,搅拌反应。 缩合产物放入中和釜中，酸化。 中和液放入搪瓷釜中，加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛。 粗品进入共沸精馏塔，上层即为丁烯醛，经油水分离，干燥， 进入精馏塔釜，蒸汽加热，精馏得产品。 巴豆醛的生产流程： 2. 甲基乙烯基甲酮的合成：（异分子醛酮交叉缩合） 原料混合后进入反应器，升温反应。 反应液流入盛有柠檬酸-丙酮的反应罐，回流，回收丙酮，蒸水分。 脱水，常压蒸馏，得甲基乙烯酮与水的共沸物。 盐析，分层，有机层脱水，蒸馏，收集80~83℃的馏分，即为成品。 生产流程： 3. 2，2-二甲基-3-羟基丙醛的合成：（甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合） 工业合成路线： 反应釜中投料，加热搅拌，保温反应。 滴加氢氧化钠溶液，搅拌反应，静置分层，上层油状物