2015年度欧洲动脉粥样硬化学会关于他汀相关肌肉症状对他汀用药影响的专家共识.pdf

2015 年欧洲动脉粥样硬化学会关于他汀相关肌肉症状对他汀用药影响的专家共识 梁峰 胡大一 沈珠军 方全 引 [1] 他汀治疗是预防和治疗心血管疾病的基石，通常安全耐受性良好 。在随机对照研究中， 他汀和对照组不良事件 （包括肌肉疼痛）发生率相似，明显好于通常预防心血管疾病的其他 药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和 β-受体阻滞。但是他汀能导致一种罕见的副作用称为 肌炎，定义为血清肌酸激酶 （CK ）浓度显著升高相关联的肌肉症状。肌酸激酶是肌细胞损 伤释放的酶，CK 升高10×正常上限发生率为每年1/ 1000 到1/ 10000，取决于具体他汀药物、 剂量和其他危险因素。过去的十年，一系列观察性研究将多种其他不良反应归因于他汀，包 括肌肉骨骼疾病、胃肠不适、疲劳、肝酶升高、周围神经病、失眠、神经认知症状。另外， [2-4] 随机试验显示糖尿病发病风险轻微增加 。该共识主要论述这些不良反应中最常发生的肌 肉症状。 与随机对照试验不同，注册研究结合临床经验显示 7–29% 的患者出现他汀相关肌肉症 状(SAMS) [5-7] 。这些患者通常CK 浓度正常或轻微升高。SAMS 可能导致了初始治疗2 年内 非常高的他汀停药率 （高达75% ）。实际上65%的他汀停药者，不依从或停药的主要原因是 副作用的发生，主要为肌肉相关的作用。此种他汀治疗的不依从或停药对心血管疾病的益处 产生明显的影响，如老年二级预防患者显示，他汀治疗的低依从与高依从相比显示更高的死 亡率 （分别为24% 对16%，校正HR 为1.25，P= 0.001 ）。同样荟萃分析显示，与低依从相 比，他汀依从患者心血管病风险降低15%[8] 。 肌肉症状的临床表现可能是异质性的，如文献中各种定义显示。肌肉不适或疼痛、僵硬、 压痛或痉挛 （通常称为肌痛），被患者归咎于他汀的使用，通常呈对称性但也可能局限，可 能伴有肌肉软弱，这些副作用发生大部分无CK 升高。 如上所述，与注册和观察性研究相比，盲法随机对照研究中肌肉症状的发生率总是低， [9,10] 他汀和安慰剂者肌痛发生率相似 。不可否认，合并伴发病的患者使肌肉骨骼症状风险增 加，其可能在随机对照试验中未被充分代表。另外，肌肉症状的专门问卷调查并非总是包含 在试验方法中。相反，观察性研究缺乏安慰剂对照，失去了确立他汀和肌肉症状因果关系的 鉴别能力。STOMP 是唯一专门设计检验他汀对骨骼肌症状和功能影响的随机双盲安慰剂对 [11] 照试验 ，420 例未曾使用他汀的个体，随机给与阿托伐他汀80 mg/ 日或安慰剂6 个月，9.4% 他汀治疗者和4.6%安慰剂使用者符合肌痛的研究定义(P =0.054)，提示他汀导致肌肉症状的 发生率大幅低于观察性研究报道的发生率。STOMP 研究同样发现，他汀治疗和安慰剂使用 者之间肌肉张力和运动性能指标方面无差异。几乎无其他随机对照试验探求入组者肌肉症状。 其他临床试验在他汀治疗和安慰剂者肌肉症状发生率相似。但是，既使肌痛发生率轻微增加 仍然代表大量的患者，由于世界范围患者使用他汀。 从治疗的观点，Zhang 等发现，对一种他汀出现SAMS 的患者，12 个月后90%能够耐 受另一种他汀继续使用，提示一种他汀导致的症状可能有其他原因，并不适合于其他他汀药 [12] 物，相似的结果 Mampuya 等也报道 。他汀本身处方用药的增加导致不依从和停药增加， [13] 如 1995-2010 年丹麦数据显示 。多种因素可能导致这种结果。由于更多报道他汀副作用， 患者自认为副作用，以及广泛一级预防用药但对患者益处不太明显，均可能会导致更大的非 依从性和停药。 EAS 共识小组进行了他汀诱导肌病内在病理生理学科学总结，以及指导临床医生诊断和 治疗SAMS，避免使用 “他汀不耐 ”这一术语，由于其对肌肉症状并不特定。这些推荐有 助于改善患者经历 SAMS 的可能性，接受最佳的降低低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C ）治疗 而使心血管病的风险最小化。 一、他汀相关肌肉症状的评价