巨噬细胞胞葬作用及表型转化与慢性皮肤溃疡-北京中医研究所.docVIP

慢性皮肤溃疡巨噬细胞表型转化与胞葬功能障碍的研究进展李 萍( 慢性皮肤溃疡是糖尿病、周围血管病、微生物感染、放疗等常见的并发症，是外科领域颇为棘手的难题。虽然原发疾病是引起慢性皮肤溃疡的重要原因，但是创面局部微环境的异常也是影响创面难以修复的关键因素。巨噬细胞被认为是创伤愈合和组织修复过程的“总指挥”，对整个愈合过程具有不可替代的调控作用[1]。慢性皮肤溃疡以炎症为主要特征，巨噬细胞作为炎症主要效应细胞，其功能和状态决定了炎症反应的强度和时间。其中巨噬细胞胞葬功能及表型转化障碍在慢性皮肤溃疡炎症持续状态中的作用越来越受到重视[2]。 1 胞葬作用 胞葬作用（Efferocytosis，来自拉丁语efferre）是吞噬细胞将程序性死亡的凋亡细胞移除的过程，这一过程可以理解为埋葬凋亡的细胞，因而称“胞葬”[]。它不仅由专职吞噬细胞：巨噬细胞和树突细胞完成，而且体内许多非专职细胞如上皮细胞、 内皮细胞和纤维细胞也具有摄入凋亡细胞的能力。在胞葬过程中，吞噬细胞会将凋亡细胞吞噬，并形成一个体积较大的包含有死亡细胞液泡。这个泡被称作“胞葬体”，与吞噬体类似。巨噬细胞胞葬作用在生物学进化过程中高度保守，识别及清除凋亡细胞主要涉及以下几个步骤：①“find-me”阶段。 “do not eat me”信号eat me” 信号(例如, PS and ACAMPs) 与巨噬细胞受体P2Y2CX3CR/G2A等结合，诱导巨噬细胞至凋亡细胞附近[3,4]。②“eat-me”阶段。凋亡细胞通过“eat-me”信号分子与巨噬细胞的吞噬受体识别并结合，TSP-1、 C1q、 Gas6、 MFG-E8和蛋白S）与 整合素αVβ5结合来识别凋亡细胞。其中凋亡细胞表面外翻的磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PtdSer)基团是关键的“eat-me”信号分子。PtdSer既可以与巨噬细胞表面的PtdSer受体如Bai1、Tim-4、Stabilin-2直接结合，也可通过一些可溶性的桥接分子将PtdSer与巨噬细胞表面的受体MFG-E8/αvβ3/5、Gas6/MER间接结合。③胞吞阶段。PtdSer与巨噬细胞表面受体结合后即启动一系列胞内信号转导系统，介导巨噬细胞的胞葬作用。AI1，和αvβ3/ 5受体激活DOCK180 / CrkII / ELMO复合物；而CD91 / LPR1和stabilin-2激活衔接蛋白GULP。这两种途径最后都会激发小GTP酶外消旋，从而启动肌动蛋白重排和胞葬。吞噬后凋亡细胞产生脂质（氧固醇和脂肪酸）触发脂质传感LXR和过氧化物酶体增殖剂激活受体PPAR），这促进了类视黄醇的产生[6]。类视黄醇受体与LXR和PPARs一起共同上调吞噬受体的数量，进一步提高巨噬细胞的吞噬能力[7]。 胞葬作用的用途是在死亡细胞的膜系统破裂并将其内容物释放到周围组织之前将其安全移除，保护周围组织免受凋亡细胞内部有毒的酶、氧化物以及蛋白酶抗体和胱门蛋白酶等细胞内容物的损害，并刺激抗炎因子如IL-10的释放等，限制炎症反应过程。胞葬作用可以产生数量较多的生长因子，例如血管内皮生长因子和肝细胞生长因子等[]。这对维持细胞自稳起到重要作用。而胞葬作用机制的受损将导致慢性炎症的发生[，带来自体免疫性疾病和组织受损等问题[7]。 2巨噬细胞表型 目前主要根据巨噬细胞被激活的方式，细胞表面标志或功能，分为。?被微生物制剂和细胞因子，如干扰素γLPS激活的巨噬细胞归类为M1巨噬细胞。这些巨噬细胞产生水平的促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNFα），IL-1β，IL-6，IL-12，高表达MHC II（主要组织相容性复合体）类分子CCR2，参与抗原递呈，表达iNOS和ROS，促进NO等活性氧合成，参与炎症反应及病菌清除，参与Th1 型免疫应答，又被称为炎性巨噬细胞[；M2 型巨噬细胞受IL-4、IL-13的作用活化，表现为抑制促炎因子的分泌，较好的清除碎片的能力，产生IL-10等抑炎因子和IGF-1、VEGF、TGF-(等生长因子，高表达CX3CR1、清道夫受体、甘露糖受体、半乳糖受体以及精氨酸酶(Arginase，Arg1)，抑制炎症反应，促进组织损伤修复，故被称为修复巨噬细胞[]。型型所有这些子群体不应被视为在体内的不同种类，而更应视为巨噬细胞群持续激活和分化的不同阶段。在炎症过程中，M1型和M2型巨噬细胞动态调节天然免疫应答，参与各种炎症反应。炎症早期，多种介质能够诱导 M1 型巨噬细胞比例升高，有利于病原微生物的清除；随着炎症进展，M2型巨噬细胞逐渐增多，占据主导地位，抑制炎症反应。 3 创面愈合过程中巨噬细胞的胞葬功能与表型转化的关系 巨噬细胞在创面修复的不同阶段呈现不同的表型和功能。在小鼠皮下植入海绵巨噬细胞随时间变化展现出多个表型既有标