TRVI-2常规分子动力学模拟研究蛋白与配体相互作用.pdf

分子动力学模拟研究蛋白-配体相互作用 王进安 wangjinanzhl@ 主要内容 1. 常规分子动力学研究蛋白与配体相互作用 2. 基于哈密顿的副本互换在蛋白-配体相互作用中的应用 3. SMD与伞取样研究AmtB转运配体的分子机理 常规分子动力学研究蛋白与配体相互作用 • 蛋白酶结构：二聚体，flap 、flap elbow 、fulcrum 、cantilever 、interface和active site。 • 两种多突变：Flap+( L10I/G48V/I54V/V82A) 、Act (V82T/I84V) • 两种二代上市药：APV 和DRV 。DRV比APV仅多出一个四氢呋喃环，其与野生及两种 多突变类型的结合能均明显低于APV 3 1) 理论计算与实验获得的结合能一致 表1 APV/DRV与野生型及两种多突变类型HIV-1蛋白酶结合能 WT Flap+ Act Calc. -13.51 ±0.98 -11.65 ±0.59 -10.36 ±0.96 APV Expt. -12.4 ±0.3 -11.7 ±0.0 -11.4 ±0.2 Calc. -16.01 ±0.79 -14.27 ±0.57 -11.93 ±0.67 DRV Expt. -15.0 ±0.3 -14.0 ±0.1 -13.4 ±0.2 单位:kcal/mol ，实验值来自N. M. King et al., ACS Chem Biol 7 (9), 1536-1546 (2012). 4 Act突变型蛋白酶柔性显著增大 对比WT 、Flap+及Act蛋白酶受体各残基的RMSF分布，Act突变型蛋白 酶在flap，80s loop及active site 的区域柔性增强，Flap+突变型蛋白酶与 WT蛋白酶的RMSF分布相似 2) Act突变型蛋白酶柔性显著增大 I50 I50’ D25’ D25 • I50-I50’的距离可以大体反映flap的水平运动，与此同时, D25-I50和D25’- I50’的距离可以大体反映flap区域的垂直运动。 • Act突变型PR与WT和Flap+突变型PR相比，flap区域的运动明显增强。 3) Ile50/Ile50’与Ile84’/Ile84的疏水作用调节 flap 区域运动 • flap区域残基的直接相互作用，单体间的flap区域显示出最强的相关性。 • flap区域的边缘与另一条链的80s/80’s loop具有强相关性，而这种相关性 在Flap+尤其是Act突变型蛋白酶中均被减弱。 3) Ile50/Ile50’与Ile84’/Ile84的疏水作用调节 flap 区域运动 • 在Flap+突变型蛋白中，I50’-I84仍然保持着疏水作用，但是I50-I84’的侧链 距离有了增大的趋势，导致flap与80s loop 区域的疏水作用变弱。 • 在Act突变型蛋白中，由于84位Ile残基的突变，Ile50-Ile84’ 和Ile50’-Ile84 的侧链距离在Act突变型蛋白波动明显 • Ile50与Ile84 的疏水作用在调节flap区域运动中发挥着重要作用。 4) HIV-1蛋白酶与DRV/APV的相互作用 • 在复合物体系中，Flap+及Act突