原料药的重结晶和分离.pdf

21 – 22 April 2014, Shanghai 原料药的重结晶 和分离 讲演人: 魏恒旭 公司: GSK 原料药的重结晶和分离 Scope 范围 • Scope of presentation (讲演的范围) – “Awareness” on some basics of crystallisation theory (结晶的基本理论) – Scale up in API manufacture. (工艺放大) • Content ( 内容) – Scope of crystallisation (结晶) – Basic definitions (基本定义) – Some principle of controlling crystallisation (控制结晶的基本原理) – Scale up of crystallisation (结晶的放大) – Isolation, filtration, washing (分离, 过滤, 清洗) Scope of Crystallisation 结晶的范围 • CQA (关键质量属性) – Crystallisation for Purification (结晶纯化) – By first intent crystallising the desired solid phase (polymorph, solvate) (首先结晶得 到所需的固态(多晶型物,溶剂化物) – By first intent crystallising the required PSD suitable for drug product formulation and bioavailability (首先结晶得到所需的颗粒度以适合药物制剂达到应有的生物利用度). – Crystallising the required particle habit suitable for post processes and formulation结 晶得到所需的粒子的习性以适合药物制剂的工艺和生产. • Others to consider (其他应考虑的) – Yield (产率) – Cycle time (crystallisation, filtration, washing) 生产周期(结晶,顾滤,清洗) – Green solvent (绿色的溶剂) Solubility curve (溶解度曲线) • 溶解度是一个热动力学的性质, 代表着溶质和溶剂的平衡. 此时溶液是饱 和的. 可发生结晶, 度 浓 晶体生长 过饱和 溶质将溶解 不饱和 Temperature Supersaturation 过饱和 • 过饱和不是个平衡状态, 实际的溶质的浓度大于饱和时的浓度,过饱和溶液是亚稳定的, 将 产生结晶) 过饱和 现在的浓度  C 平衡时的浓度 C* • 产生过饱和的方法 – 冷却 过饱和 • 改变平衡浓度 – 加反溶剂 度 • 溶解度改变 浓 – 溶剂蒸发 • 增加现有浓度 温度 晶核形成和亚稳区的宽度(MSZW) • 亚稳区的宽度是溶解度和晶核形成曲线之间的区域