有机合成工艺经典优化.pdf

工艺优化研发手册 工艺优化研发手册 工工艺艺优优化化研研发发手手册册 目 录 目 录 目目 录录 第一章工艺研发的途径 第二章反应过程的动力学研究方法 第三章工艺路线的选择试剂的选择 第四章试剂的选择 第五章溶剂的选择 第六章运行反应与过程控制 第七章工艺优化的一般方法和流程 第八章反应后处理与产物纯化方法 第九章有机合成工艺放大 第十章工艺问题与故障排除 第1 章 工艺研发的途径 第1 章 工艺研发的途径 第第11 章章 工工艺艺研研发发的的途途径径 1. 导言 1. 导言 11.. 导导言言 药物研发的成本与日俱增，其增长速度明显加快。由于制药公司的目标 是将具有活性的先导化合物转变成能够获得批准并且能够带来收益的药物， 故研发的压力也随之增大。为了制备公斤级的候选药物和活性成分，采用高 效的工艺研发是保证药物研发的进度、节省研发费用的必要环节。迅速设计 和实施可靠的生产工艺是药物和化学品在专利允许的独家销售期内获得最大 利润的关键。 目前，典型“小分子”（通常是分子量不超过750Da）的合成需要10~15 步反应，其中一些还可能相当复杂。在制备原料药（活性药物成分或 API， 有时也称之为大宗原料药）或中间体的过程中一个错误会延误关键的毒理研 究、临床试验或上市时间，从而产生巨大的经济损失。制药过程中的这种紧 4 迫感常常沉重地压在工艺研发部门。例如，对年销售额 亿美元的药物，延 迟一天批准或原料延迟一天交付就会损失100 万美元！（表1.1）及时研发与 应用可靠的工艺是制药公司保持经济效益的关键。 1.1 1.1 表11..11 药物开发的费用评估 平均开发成本 3.5~5 亿美元 平均开发时间 12~15 年 每小时开发成本 2660~4750 美元（研发期） 专利允许的独家销售期 根据国家而异（美国专利20 年） 实际独家销售期 专利寿命减开发时间 拖延一天进入市场的损失（预期年销售额4 亿美元） 大约100 万/天 工艺研发的作用是及时提供高品质的药用原料以满足新药研发的需要， 另外，还必须为后续规模化生产提供可靠的工艺及完整的工艺参数信息。工 艺化学家必须满足两类客户的需求：使用原料药的人（主要是药理毒理和药 物化学家）和应用工艺的人（大规模制造商和外包供应商）。第一类客户要求 原料药保质保量及时交付，第二类客户则需要制备原料药和中间体的可靠工 艺。为了满足不同时期客户的需求，参与工艺研发的人员必须不断评估和改 进工艺，尽早将开发大规模生产工艺的研发融入到一个候选药物的开发过程 中，缩短药物开发周期。工艺研发的重点随着药物研发的进程而变化，见表 1.2。 1.2 1.2 11..22 表 工艺研发不同阶段的要求 发现 早期开发 全面开发