化学毒物的生殖毒性作用.PPTVIP

第九章 发育毒性与致畸作用 第一节 概 述 生殖过程是一个连续的循环过程，常将其分为 ①生殖（reproduction） ②发育（development） 发育毒理学(developmental toxicology)： 是研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生 后、直到性成熟的发育过程中，由于出生前接 触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发 病机制和结果。 发育毒理学是在畸胎学基础上发展起来的毒理学分支学科。 William Harvey于1651年提出了畸形起因于器官或结构的不完全发育的发育障碍学说，来解释除遗传起源以外的所有畸形。 现代实验畸胎学开始于19世纪初，许多19和20世纪的胚胎学家，使用各种不同的物理(震动，倒置，针刺)和化学因素处理鸡蛋，产生了畸形小鸡，有神经管缺陷、无脑畸形、脊柱裂、独眼畸形、心脏缺陷、位置颠倒和联体双胞胎等。 作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更重要。 1941年，Gregg报告了在奥地利由于母亲感染了风疹病毒导致子代眼睛、心脏和耳缺陷以及智力发育延迟的发病率增加，并分析了与感染时间的关系。虽然己发现哺乳动物包括人的胚胎，普遍对外部的影响和子宫内的感染敏感，但这些调查结果在那时的冲击并不大。 反应停(thalidomide)事件：20世纪60年代前后在欧洲和日本广泛作为安全有效的抗早孕反应药物，口服剂量50～200mg/d。1961-1962年，联邦德国的儿科病房中出现了大量罕见的短肢畸形儿，多数为四肢缺陷、无眼、腭裂、骨格发育不全、十二指肠和肛门闭锁。同一时期，全球出现了5850个短肢畸形儿。McBride和Lenz在德国和澳洲的独立研究，均确认反应停是其原因。反应停被迫从市场撤回，动物模型复制成功。其致畸剂量相当于lmg/kg.d，只要末次月经后6-8周内口服200mg反应停便可引起严重的短肢畸形;服药妇女还有流产、早产和死胎等发生。 在许多国家中，管理机构开始发展动物测试方法并与慢性毒性研究分开，以评估药物对妊娠的影响。1966年美国FDA提出了三段生殖毒性试验指南，包括对致畸等发育毒性的评价。但是，尽管早就提出了发育毒性的四大表现，实际研究中仍将注意力放在致畸作用上，而忽略了对其他发育毒性的评价。直到20世纪80年代后期美国环境保护局(EPA)提出可疑发育毒物危险度评价指南，第一次明确提出了对发育毒性的评价。 人类不良生殖结局： 着床后的丢失(流产和死胎)估计为31%; 自发单一畸形的比率相当小，大约10%， 严重畸形总率在出生时有2%～3%，到1岁时约6%～7%。 较小的出生缺陷有14%; 低出生体重7%;1岁之前婴儿死亡率1.4%; 神经功能异常占16%～17%。 正常生育率只有50%左右。 我国每年有30～40万患严重的、肉眼可识别的先天缺陷的新生儿出生，其中很大比例在一年内死亡。先天畸形占围生期死亡原因的第二、第三位。 先天缺陷导致寿命缩短是肿瘤和心血管疾病的8倍和5倍。 第二节 发育毒性与致畸性 在发育期间由于外源性理化因素的毒性而产生的改变，可以通过损伤功能和引起生长迟缓而使发育体长期存活，接触时期和接触程度的不同导致从次要的变异到大体畸形和死亡的不同表现。 一、基本概念 1.畸形 (malfomation)指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷。对发育、生长、形态、生理功能、生育力和(或)寿命可产生有害影响，可以存活也可能不能存活。 致畸性(teratogenicity)指在妊娠期(出生前)接触外源性环境因子引起后代结构畸形的特性。 致畸作用(teratogenic effect)指在妊娠期(出生前)接触外源性环境因子引起后代结构畸形的作用。 致畸物（原）(teratogen)在妊娠期接触能引起子代畸形的环境因子称为致畸物(teratogen)。 如果诱发的畸形是在无明显母体毒性剂量下出现的，那么该物质就是一种真正的或选择性致畸物。 2.变异(variation)是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的中途歧异(deviation)。指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变。 变异一般不影响正常生理功能，更不危及生命。但是在动物致畸试验中，如果某种变异出现较多，并呈一定剂量一效应关系，应该引起注意。 3.胚胎-胎儿毒性 孕体(conceptus)从受精卵直到出生的整个发育生物体，包括胚胎(或称胚体)、胎儿(或称胎体)和胎