α—硫辛酸对小鼠急性胰腺炎地影响与机制地实验的研究.pdfVIP

前言 急性胰腺炎(acute 亡率高。提高AP的治愈率是临床消化系统领域的难点和热点课题。其发病机 制复杂，胰酶自身消化、胰腺微循环障碍、细菌移位、炎症介质、细胞因子、 氧化应激等多种因素共同参与AP的发生、发展…。 近年来，细胞因子一炎症介质学说和自由基损伤学说乜1再次受到重视。细 胞因子一炎症介质学说认为，在AP发生过程中，白细胞过度激活导致大量细 胞因子、炎症介质释放，促发瀑布样级联效应，造成全身性炎症反应综合症 (SIRS)，引起胰腺及胰外器官损害口。51。核转录因子一K B，NF—KB)是体内一种重要的转录因子，能与多种细胞基因 factor—kappa 启动子或增强子序列位点发生特异性结合而促进多种基因的转录和表达，参 与炎症反应、免疫反应和细胞凋亡哺1等，从而导致肿瘤坏死因子(TNF—a)、 炎症反应盯3。因此，抑制NF—KB活性，下调细胞因子的产生能够减轻急性胰 腺炎的严重度。 同时，氧自由基在AP的发生、发展过程中也起重要作用。由于胰腺本身 的组织特点，AP时会产生大量的氧自由基阻3，主要来源有：一是腺泡次黄嘌 呤一黄嘌呤系统会产生；另一是由于胰腺缺血、微循环系统紊乱，毛细血管损 伤致血管通透性增加，缺血组织中中性粒细胞聚集，经“呼吸爆发”产生大 量的氧自由基。氧自由基攻击细胞膜中不饱和脂肪酸活性氢离子双键，夺取 其氢原子，并激活自由基链锁增殖反应，使得内源性氧自由基清除剂超氧化 谷胱甘肽(GSH)也显著下降嘲：同时氧自由基攻击生物膜，形成一系列脂质 自由基及脂质降解产物丙二醛(MDA)，破坏生物膜的结构和功能，造成组织 细胞损伤。如果中和氧自由基，提高机体自身抗氧化防御能力，减轻脂质过 氧化损伤，也能对AP起着保护作用m1。 NF—K B在细胞内多数以P。一氏异源二聚体形式存在。正常情况下，NF— KB大多与抑制蛋白IKB直接结合形成无活性三聚体存留于胞浆，体内存在 少量的NF—K B，发挥其本身重要的生理功能如调节免疫细胞的生长分化、机 体防御反应等；当刺激因素如TNF—Q、IL—iB、LPS、氧化剂、放射线、病毒 K 感染、T细胞激活剂等作用于细胞时NF—KB激活、IB解离、NF—KB核异位， 与靶基因特定K 子(如IL一8，补体C3)、免疫识别受体(如IL-2R 应蛋白(如C反应蛋白、q1酸糖蛋白)等的表达与合成““。NF—KB的适度 活化，对促进机体炎症反应，清除病原体具有积极作用，当其过度激活时，参 与多种病理生理反应，对机体造成损伤 当体内TNF—Q、IL一1B、LPS和氧化应激等刺激细胞时，NF—KB活化， 诱导TNF-Ⅱ、IL—iB基因表达，大量释放的TNF—Q、IL-IB再次激活NF—KB， 诱导下游的ICAM—i、IL-2、IL一6等细胞因子和炎症介质。NF—KB通过这一正 反馈途径参与了AP的前炎症过程。在AP，存在胰酶自身消化，胰弹性蛋白 酶通过激活NF—KB上调细胞因子的表达而介导胰腺炎相关的肝、肺损伤“““， 产生胰外损害。 由此可见，NF—K B调控大量细胞因子的产生，介导AP的发生发展。NF— KB信号通路可作为AP治疗的一个作用靶点。目前NF—KB抑制剂，以抗氧 化剂研究最多。Yu“们等发现，用雨蛙肽注射法制作大鼠AP模型后，胰腺腺泡 迅速产生活性氧基团(R0s)，且脂质过氧化物和过氧化氢迅速产生增加，同 时，NF～KB被激活，IL—iB、IL一6等细胞因子的基因表达明显上调，当用抗 氧化齐廿如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、过氧化氢酶或吡咯烷二硫氨基甲酸 (PDTc)处理后，RoS产生减少，NF-KB活化受抑制，细胞因子基因表达明 显下调，胰腺腺泡细胞的炎症反应程度明显减轻。陈卫昌“51等研究，抗氧剂 维生素C(VitC)能抑制胰腺细胞NF—KB活化，减轻重症急性胰腺炎胰腺组织 病理损害和降低血清淀粉酶水平，对其有一定的治疗作用。李学礼Ⅱ61等也发 因此，用抗氧剂治疗AP，有两大作用机制：一是中和ROS，降低细胞脂质过氧化 损伤，提高机体抗氧化防御能力：二是抑制NF—KB信号通路活化，从而减少细 胞因子、炎症介质的产生。抗氧化剂通过以上两大机制，能对AP发挥保护作 用。