胰岛素抵抗的药物治疗.doc

胰岛素抵抗的药物治疗 胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)是机体对胰岛素作用不敏感现象，表现为胰岛素促进外周组织肌肉、脂肪摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱，需要分泌更多的胰岛素才能代偿。 目前全世界约有5％的人口存在IR，且随着社会的发展，生活水平的提高，IR的发生率将越来越高。 IR是非常重要的病理生理现象，与肥胖、糖尿病、心血管疾病及肿瘤等多种疾病相关。自20世纪90年代以来。IR已成为世界医学界关注的前沿性课题。 胰岛素抵抗的危害胰岛素抵抗的病因　　主要包括遗传因素和环境因素，可以是两者之一或者是两者交互作用，往往是两方面因素都有。遗传因素指的是对胰岛素抵抗的易感性，目前研究的比较多的主要是基因突变（包括胰岛素受体、GLUT-4以及胰岛素的信号传导途径上的任一环节因基因突变而发生障碍），但要注意的是这在II型糖尿病中这毕竟只占少数（10%以下）。各种环境因素比如运动量减少，高脂高热量饮食，吸烟、肥胖症等都可以促发或抑制胰岛素抵抗的发病。GSK)等结构变化或活性改变均可导致IR。胰岛素基因的突变，胰岛素受体基因点突变或片段缺失多为先天性。研究表明，肥胖、脂源性TNF- α增加以及游离脂肪酸增高等是形成IR的重要条件。 此外IR形成还与年龄、妊娠、应激、吸烟、药物、遗传、交感张力、病理状态等有关。多数研究指出胰岛素受体后信号转导受损是IR的重要机制。已明确有两条通路在胰岛素受体后磷酸化过程中起关键作用，即丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径和磷酸肌醇-3蛋白激酶Β(AKT)途径。MAPK主要影响细胞的增殖与凋亡，而磷酸肌醇-3蛋白激酶Β活性降低可导致葡萄糖转运因子膜转位减少，也能降低葡萄糖激酶活性，从而使细胞利用葡萄糖减少。 葡萄糖等还原糖类与蛋白质、脂质或核酸的氨基端发生非酶促反应，以共价键结合，即蛋白质非酶糖基化(简称糖基化)，先形成不稳定的酮亚胺，继而形成稳定的酮胺，最终在体内广泛存在且缓慢地形成糖基化终产物(AGE)。糖基化终产物的积累以及与其受体结合产生一系列生物学效应，如发生交联、褐色变，诱发糖尿病晚期并发症、动脉硬化和机体老化等疾病，亦是IR产生及恶化的另一主要机制。 受体水平的胰岛素抵抗第一类为胰岛素受体基因突变，即其胰岛素受体的合成障碍。　　第二类就是胰岛素受体向质膜移位有问题。　　第三类为与胰岛素的结合有问题。　　第四类为基因突变导致跨膜信号传导系统障碍。　　第五类就是胰岛素受体的再生障碍等。受体后胰岛素抵抗　受体后胰岛素抵抗则更加复杂β细胞功能缺陷胰岛β细胞数量减少，从而导致胰岛素的分泌量减少。降糖易，根治难。不仅是每个糖尿病人的切身体验，也使广大临床医生深感头痛。胰岛素抵抗的根本原因是人体内胰岛素的接收器出现了问题，所以如果不彻底修复胰岛素的接收器，而单纯的刺激胰岛素的分泌，是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。1增加胰岛素的敏感性2 保护β细胞功能3 预防动脉粥样硬化形成4 改善血管内皮功能5 预防血栓症或高胰岛素血症的2型糖尿病患者的首选药物。因此，这类药物可作为2型糖尿病合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭或糖尿病性肾病患者的首选药物。研究发现，长期应用该类药物，对脂质代谢具有益影响，而对糖代谢却无不良影响，并可改善组织对胰岛素的敏感性。γ(PPARγ)的激动剂，直接增加胰岛素敏感性，包括噻格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮是首个TZDs，由于肝毒性较大，并有导致死亡的病例报道，于1997年和2000年相继在英国、美国和日本被撤市。罗格列酮能减少基础肝糖产生，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，且增强胰岛素对肝糖产生的抑制作用，不增加体重或诱发低血糖，适合肥胖且有IR的糖尿病患者。罗格列酮对高脂喂养的IR模型动物有降低游离脂肪酸、改善胰岛素敏感性的作用，其增敏作用可能与UCPs基因表达增强有关。 过氧化酶体增殖活化受体（PPARs）属于核激素受体超家族，是一种核受体转录因子，它包括三个亚型PPARα, PPARβ(又称为PPARδ)和PPARγ。其中PPARα和PPARγ与NAFLD有关，它们控制着与脂质代谢有关的若干种基因，包括脂肪酸的摄取和转运，细胞内结合、储存和分解（β氧化和w氧化）。因此PPARα和PPARγ被作为治疗非酒精性脂肪肝、糖尿病、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗的分子靶点。White等却发现大剂量的PPARα激动剂和PPARγ激动剂有致肝细胞癌的作用。可见，经典的蛋白质组学技术可以用于研究药物对肝脏代谢途径的影响，比较不同药物的治疗效果，为开发新药，选择效果更好、毒性更低的药物提供依据。 2．5烟酸诱导剂 游离脂肪酸释放剂通过葡萄糖一脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使IR进一步加重。Zucker大鼠皮下注射烟酸诱导剂过氧化钒烟