课件第二章 药物制剂的稳定性.pptVIP

2003-09-02 第二节 药剂稳定性 药剂学 第二节 药物制剂的稳定性 第一节 概述 （一）意义 药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。 稳定系指药物在体外的稳定性。 药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。 药物制剂稳定性包括三方面 1、化学稳定性： 药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 2、物理稳定性： 物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变 3、生物学稳定性： 微生物的污染，使产品变质、腐败。 1、药物化学稳定性 （一）水解反应 酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类 （三）其它 光解，异构化，聚合，脱羧 （一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质， 灭菌后pH下降，有水解 （二）氧化反应 药物的氧化作用与化学结构有关 酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 碳-碳双键的药物（维生素A或D）； 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。 2、药物的物理稳定性 （一）晶型转变 稳定性、吸湿性、溶解性 （二）沉淀或结晶 生物利用度 （三）其它 蒸发、升华、吸附、老化等 3、药物的微生物稳定性 水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。 4、化学动力学原理 化学动力学原理研究化学稳定性中： ?药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素； ③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。 药物降解公式: dC/dt=kCn K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应 n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0 n=2，1/C=kt+1/C0 第二节 影响药物制剂稳定性的  因素及稳定化方法 处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等 （一）处方因素的影响及解决措施 1、pH的影响 水解和氧化反应，都易受溶液H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为lgK=lgKH+ - pH 以lgk对pH作图， 《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH 3.5~5.5； 盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右 （一）处方因素的影响及解决措施 2、溶剂 溶剂的介电常数（?）不同，K不同； 溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示： lgK = lg K? - k′ZAZB/ ? 处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。 如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂 3、表面活性剂的影响 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的增加，因为表面活性剂在溶液中形成胶束，形成一层所谓“屏障”，阻止H离子或OH—的攻击，因而增加药物的稳定性。 （二）外界因素（环境） 1、温度 温度?，反应速度?，根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 稳定化方法： 降低生产、灭菌与贮存温度；改进生产工艺 对热特别敏感的药物，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 2、光线 稳定化方法： 避光操作、包装与贮存 对光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择棕色玻璃瓶包装甚为重要。 3、空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物） 稳定化方法： 除氧,加入抗氧剂 （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 充惰性气体饱和溶液。 容器中： 充惰性气体（注射剂充CO2、N2）， 抽真空（固体制剂）。 3、空气（氧气） （2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂） 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸、VitC等 油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 使用抗氧剂时，还应注意与主药是否发生相互作用。注意适用条件 4、金属离子 制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 4、金属离子 稳定化方法： 选用高纯度