炎症因子增多.DOC

综述 组蛋白去乙酰化酶-2与慢性阻塞性肺疾病糖皮质激素治疗 孙娴雯 李庆云 万欢英 基金项目：中华医学会临床医学科研专项资金资助项目（07010210029） 作者单位：200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 通信作者：李庆云，Email：liqingyun68@慢性阻塞性肺疾病（COPD）是严重危害人群健康的疾病之一，气流受限为不完全可逆性，病变呈进行性加重。糖皮质激素（简称激素）的治疗作用一直是关注的热点[1]。组蛋白去乙酰化酶-2（Histone deacetylases ，HDAC-2）逐渐受到关注，糖皮质激素的HDAC-2的深入研究将为COPD炎症的治疗特别是提高激素疗理论基础。一、HDACCOPD发病机制 1．HDAC 基因转录和激活依赖于组蛋白乙酰化酶（HAT）和HDAC的协同作用。在染色质基因转录活跃区，其核心组蛋白的乙酰化活性增高，而非活跃区的乙酰化程度偏低。HAT催化核心组蛋白分子末端第5个赖氨酸残基（Lys）乙酰化，使组蛋白带负电荷，与带负电荷的染色质结合疏松，出现DNA解聚效应，招募转录因子、RNA聚合酶II易结合至DNA，表达炎症蛋白，促使炎症基因转录；而HDAC使组蛋白发生去乙酰化，分子与组蛋白的结合变得更紧密，阻断基因转录。越来越多的研究表明，组蛋白乙酰化状态的改变影响细胞的生物学状态，促使炎症基因转录。因此，HAT和HDAC的动态平衡对炎症基因的转录活性和炎症反应程度的调节起关键作用[]。HDACs可分成三个类型：Ⅰ型（包括HDACs1、2、3、8和11亚型）与酵母蛋白RPD3同系，只存在于核内；Ⅱ型（包括HDACs4、5、6、7、9和10亚型）与酵母蛋白HAD1同系，存在细胞核和细胞质；Ⅲ型（包括Sirt1-Sirt7）是酵母蛋白Sir2的同系物，与单核细胞凋亡相关，形成了一类结构截然不同的NAD依赖酶[-5]。大多数细胞均可表达类HDAC，但不同的细胞表达不同的HDAC，可通过多细胞的催化剂（如α-CD3抗体）及HDAC抑制剂（非脂多糖）的作用使之在外周血单核细胞中的表达增加。其中HDAC-2是COPD发病涉及的主要亚型。2．HDAC-2参与的病理生理过程 肺功能正常的吸烟者其肺泡巨噬细胞的HDAC活性HDAC-2表达减少，与经炎症刺激后IL-8和NF-κB的表达增加相关， COPD这种趋势则进一步增加，且随疾病进展而加重。研究发现在哮喘患者的支气管活检标本和支气管肺泡灌洗液的巨噬细胞中，HAT活性较正常气道组织显著增加，而HDAC活性无明显减少；其它肺部炎症性病变如囊性纤维化或肺炎中也未发现HDAC的活性减少[6]。可见HDAC活性和表达的减少可能是COPD相对特异的改变。，在COPD发病过程中氧化应激逐渐加重，由感染诱发的COPD急性发作中炎症进一步，并检测到其亚型中HDAC-2下降最为显著，HDAC-5和HDAC-8活性降低较少，而其他HDAC活性无明显改变。二、HDAC激素治疗 1．HDAC-2活性下降激素糖皮质激素具有的抗炎作用与免疫抑制作用，短期应用可改善COPD急性加重期等关于ICS的长期有效性及安全性尚存有很大争议，其中对激素治疗不敏感是疗效欠佳的主要原因，目前研究证实相关机制包括HDAC-2活性下降、糖皮质激素受体异常、NF-κB激活通路缺乏等。在COPD的病理生理过程中，配体激活糖皮质激素-受体复合物（GRs）转移至核内，其赖氨酸残基（Lys）乙酰化，以二聚体形式与易感基因启动子区域的糖皮质激素反应元件(GREs)结合，促使具有内源性HAT活性的辅激活因子结合，致组蛋白乙酰化促进因子转录[]。GRs也招募辅抑制因子而抑制促炎症因子转录。另一方面，GRs与NF-κB的p65亚单位竞争性结合CBP，招募HDAC介导组蛋白去乙酰化使DNA结构紧密，抑制炎症转录，发挥激素的抗炎效应[]。但此作用在COPD中减弱吸烟、氧化应激、病毒感染、慢性炎症等因素，重要机制之一即是HDAC-2水平的显著下降。 HDAC-2的活性下降影响了激素治疗的敏感性。COPD患者因吸烟和炎症细胞激活氧化应激产生的超氧化阴离子（O2-）和硝化应激中诱生型NO合酶（iNOS）产生的NO结合生成过氧化亚硝酸盐，选择性硝化HDAC-2可催化位点上的酪氨酸残基（Tyr），或激活三磷酸肌醇激酶（PI3K）而磷酸化HDAC-2的丝氨酸残基（Ser），导致HDAC-2蛋白酶体降解失活，逆转组蛋白乙酰化作用减弱，增强炎症因子TNF-α、IL-8和炎症蛋白MMP-9表达，放大炎症反应。削弱激素的抗炎效应[]。因此，应用药物阻断使HDAC-2活性减弱的靶点成为提高糖皮质激素治疗敏感性的研究方向，目前认为可能有效的药物包括抗氧化剂、iNOS抑制剂、过氧化亚硝酸盐清除剂、茶碱、PI3K抑制剂均可恢复HDAC-2活性，