高 华 与2010年版《中国药典》生物检定部分修订内容 .ppt

2010年版《中国药典》 生物检定部分修订内容 主要内容 一、药品生物检定概况 二、药品生物检定增修订情况 药品生物检定概况 定义 应用范围 作用 药品生物检定--定义 生物检定法是利用生物体包括整体、离体组织、器官、细胞和微生物等评估药物生物活性的一种方法。它以药物的药理作用为基础，以生物统计为工具，运用特定的实验设计在一定条件下比较供试品和相当的标准品或对照品所产生的特定反应，通过等反应剂量间比例的运算或限值剂量引起的生物反应程度，从而测定供试品的效价、生物活性或杂质引起的毒性。 药品生物检定 体内测定（in vivo）--以整体动物生物体 体外测定（in bitro）--以离体器官、组织、微生物、酶和细胞（原代细胞、传代细胞）为生物体，利用这些生物体评价药品的生物活性（药效、活力或毒力） 应用范围 药品（生化药品、中药） 生物制品（疫苗、血液制品） 安全性检查 应用范围 对从动物脏器、微生物或体液等提取的，有效成分不够确切，多组分、结构复杂，理化方法不能有效鉴定并具有生物活性的天然生化药物、中药，以及有些生物技术药物，由于空间结构的细微变化，影响药物的活性中心位点，目前质量标准中仍应用生物检定法评估药物的生物活性。 如生化药物：一般是从生物体分离、纯化所得 如肝素钠、鱼精蛋白、促肾上腺皮质激素。 中药：洋地黄制剂、人工麝香、水蛭等。 药品生物检定—作用 工艺与方法验证 效价与活性 鉴别 作用—工艺及方法验证 对于新生产工艺、新检测方法的改进、变更，往往需要生物检定来验证核对。中、外药典在重组人生长激素（rhGH）重组人胰高血糖素质量标准中明确规定，在生产研发阶段，“生产过程中的产品必须用体内生物检定方法测定其生物效价”，直到生产稳定为止。 作用—效价与活性 当采用理化方法测定如HPLC替代胰岛素等原有的生物效价测定法时，仍需作大量的方法比对、相关性研究等工作。 作用—效价与活性 定量的测定方法 半定量的测定方法 定量的测定方法 效价（potency）测定是生物检定的主要内容，它是以药理为基础，生物统计为工具，运用特定的实验设计，利用生物体在一定条件下比较供试品与相当于标准品或对照品所产生的特定反应（可测量、量化的生理指标或生物药效或毒力）的一种定量的方法，因而被称为定量药理学。 定量的测定方法 胰岛素 缩宫素 肝素 卵泡刺激素 黄体生成素 半定量的测定方法（活性检查） 当理化测定占主导地位，效价测定一般来讲可以不必精确，可归于活性检查项，采用半定量方法，设定限值，不需精密生物统计，尽可能减少实验动物用量或其他生物体用量；甚至只用于定性的鉴别。例如：新药重组人胰高血糖素类多肽是治疗糖尿病用药，其质量标准中即采用该法（限值为小鼠血糖降低大于20%）进行活性检查。 鉴别 随着对动物保护意识提高，对实验动物减少、替代、优化（3R：Reduction、Replacement、Refinement）的实施，对能用理化测定的药品，生物效价测定逐渐降为鉴别项的定性或半定量测定。 如USP升压素大鼠血压升高法用于鉴别。2010年中国药典缩宫素注射液将子宫收缩法放入鉴别项。 二、附录生物检定方法增修订情况 附录生物检定方法增修订情况 附录增修订主要特点 增修订主要内容 附录增修订主要特点 中药质量控制评价模式转变 充分验证 完善提高 充分体现了“3R”原则 附录增修订主要特点 中药质量控制评价模式转变 生物活性引入实现了中药质量标准由单一指标成分定性定量向活性有效成分及生物测定的综合检测。 附录增修订主要特点 充分验证： 遵循科学性、合理性、可操作性，新建或新设立项目必须经不同实验室的共同验证或适用性研究，如注射剂安全性指导原则对方法学的适用性研究；中药生物活性指导原则要求对方法的专属性、准确性、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、适用性、科学性进行了研究。 附录增修订主要特点 完善提高 对2010药典一、二部检查法和指导原则进行修订和改进，对影响结果准确性的实验条件提出了要求，如热原检查法、溶血与凝聚、降压物质检查法、过敏试验。 附录增修订主要特点 体现了“3R”原则 如热原检查法取消家兔使用次数和体重上限规定。 中药生物活性指导原则中对动物的使用等。 增修订主要内容 一、热原检查法 二、细菌内毒素检查法 三、异常毒性检查法 四、溶血与凝聚检查法 五、过敏反应检查法 六、降压物质检查法 七、生物检定统计法 八、中药注射剂安全性检查法应用指导原则 九、化药注射剂安全性检查法应用指导原则 十、中药生物活性测定指导原则 热原检查法 定义 2010 版与20