NFB活化细胞凋亡与肿瘤.ppt

分子肿瘤学 第六节 细胞信号转导与肿瘤 外部信息传入细胞内并引起细胞应答反应的过程称为信号转导（signal transduction). 各类信号通过细胞膜和细胞内信使分子引起一系列生物化学反应，引起细胞基因表达改变，继而产生相应的生理病理效应。 细胞信号转导过程发生障碍或异常，可导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为的异常，引起各种疾病，乃至肿瘤。 一、信号转导异常与肿瘤概略 （一)促细胞增值的信号过强 1、细胞外信号分子与肿瘤 细胞外信号分子如生长因子产生过的，使细胞增值的信号转导过强，如： （1）血小板源生长因子（platelet-derived growth factor,PDGF):某些肿瘤如肉瘤、神经胶质瘤产生和释放大量的PDGF，并表达其受体，使细胞脱离外来生长信号的调节，成为“自我刺激”生长的细胞 （2）血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) VEGF的高表达对肿瘤血管生成非常重要 （3）成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factor,FGF) FGF家族通过“自分泌”（Auocrine effect)机制激活受体酪氨酸激酶来参与细胞的恶性转化 2、受体改变与肿瘤 （1）某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达； （2）突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 3、细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白（Smgs)在信号转导中起重要作用，Ras蛋白的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降，造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤发生。 （二）抑制细胞增值的信号转导过弱 二、转录因子与肿瘤 一个细胞能在特定时间中多水平调控蛋白质表达，包括RNA转录、RNA加工、RNA翻译，RNA降解及翻译后水平调节，其中最为重要的是转录调控，即调控一个基因何时以及如何被转录。转录调控异常是肿瘤发病机制的重要环节。 （一）转录因子的几个基本问题 1、转录因子的修饰：转录因子的磷酸化是最重要的蛋白质修饰方式，蛋白质磷酸化可影响转录因子功能的多个方面 （ 1）、核定位的调节：胞浆中的转录因子与抑制亚基结合，磷酸化使核定位功能区暴露，如NF-kB与IkB的结合 （2）、DNA结合活性的调节 （3）、转录活性的调节 2、转录因子的活化方式 （1）组成性活化（ constitutive activation):在没有明显外在因素影响下，细胞中所呈现出的转录因子的活化状态 （2）诱导性活化：在明显外在因素影响下，细胞内某种转录因子的表达和活化显著不同于非诱导状态 （3）组成性激活突变（constitutively activated mutation某些信号转导蛋白在突变后获得了自 发激活和持续性激活的能力。 （4）显性负性作用（dominant negative effect）：某些信号转导蛋白突变后不仅自身无功能，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白的 作用。这种作用被称为显性负性作用。具有显性负性作用的突变被称为显性负性突变（dominant negative mutant)。 NF-kB家族与肿瘤 NF-kB家族广泛调控一系列基因的表达，尤其是免疫反应、炎症反应、与病毒有关的癌基因、抑癌基因的表达。在多种肿瘤组织中NF-κB是组成性活化的， NF-kB的异常活化通过干扰细胞周期、细胞凋亡等途径在肿瘤的发生和发展中起重要作用。目前的研究表明，NF-κB参与了癌症的恶性转化，NF-κB还可能通过促进肿瘤血管生成、侵袭、转移来促进肿瘤的演进，在肿瘤的抗药机理中也起作用。 （一）NFκB家族及信号通路 1、NFκB家族 NFκB是由一系列同源或异源Rel家族成员形成的二聚体转录因子的总称，在哺乳动物细胞中已发现Rel/NF-kB家族的5个成员：p65(RelA)、RelB、c-Rel、p50(NF-kB1)、p52(NF-kB2)。 NFκB家族中，异源二聚物p50/RelA(p50/p65)表达最丰富，通常把p50/p65二聚体称为NFκB。 2、NFκB的结构特点 NFκB 5个成员都有一个高度保守的Rel同源结构源（Rel homol