中药注射剂成型工艺中辅料的选用.PPT

中药注射剂开发中药剂辅料的选用 罗明生 四川乐山三民药物科技开发有限公司 中药注射剂的定义 中药注射剂是指由中药、天然药物（植物药、动物药、矿物药）经提取纯化，制成供注射给药的现代制剂，可以是单方（单味药）和复方注射剂，也可以是有效部位注射剂。中药注射剂包括小针剂（一般每支2～20ml）、大输液（一般每瓶50～100ml）、冻干粉针剂（一般每瓶0.2～0.5g）。中药注射剂的优点是生物利用度高、起效快，适用于急重症病人。 制备中药注射剂的常见问题及原因 一、常见问题 中药注射剂最常出现的问题是杂质（蛋白质、鞣质、树脂等）不合格 产生混浊或沉淀 溶液颜色加深等等 二、原因 提取、纯化工艺不当（辅料选用不当） 成型工艺不当 （辅料选用不当） 一、中药提取、分离纯化辅料的选用  开发中药注射剂药剂辅料的选用与开发化学药品注射剂辅料的选用差别较大，开发中药注射剂使用的辅料有自己的特点，首先要选择适宜的溶剂提取有效成分或有效部位，然后要选用适宜的辅料和工艺进行分离纯化，得到较纯的提取物（中间体），最后才选用适宜的辅料和工艺成型。因此，开发中药注射剂辅料的选用侧重于中药提取、分离纯化时辅料的选用，涉及溶剂、浸出辅助剂，絮凝澄清剂、吸附剂、抗氧剂及抗氧增效剂等的选用。 1．溶剂类辅料的选用 在中药注射剂的研制中，中药材中有效成分或有效部位的提取、分离纯化工艺使用的溶剂有其特殊性。中药提取水溶性有效成分或有效部位，一般使用常水，少数情况使用纯水，难溶或水溶性差的有效成分或有效部位，一般使用不同浓度的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚等三类或四类溶剂，尽可能不用毒性大的苯、氯仿、甲醇、环己烷、正己烷等一类和二类溶剂。对粗提物进行分离纯化，亦应遵循上述原则。 ①含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 苷类（Glycosides）有效成分按苷元的化学结构可分为香豆素苷、木脂素苷、蒽醌苷、黄酮苷、吲哚苷等多种，其亲水性随苷元化学结构、所接糖的种类和数目有较显著的区别，但大多数苷类亲水性强，可用水提取，也可用不同浓度的乙醇提取。用水或不同浓度的乙醇提取要进行实地的筛选试验，不仅要考虑提取率，还要考虑有利于下一步的分离纯化，同时还要考虑药材中除苷类有效成分外的其他有效成分，所选用的提取溶剂应将其他有效成分一并提出。 ①含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 我公司研制含人参药材的注射剂和含黄芪药材的注射剂，尽管两种药材均含苷类，人参含人参皂苷类，黄芪含黄芪皂苷类，经筛选试验，人参采用75%乙醇回流提取3次，不但提取率在90%以上，为下一步水沉结合仲丁醇萃取分离纯化提供了方便，使得到的人参皂苷提取物（中间体）含量高，药渣再用水提取人参多糖，经浓缩后醇沉并结合聚酰胺柱分离纯化，人参多糖不但收得率高，为药材量的5～6%，而且纯度高，含量可达70%以上，外观性状为白色或类白色。如果人参采用水提取，提取率仅能达到70%左右，而且在醇沉分离纯化时，当人参多糖等成分沉淀时，包裹不少皂苷，所得人参多糖纯度较低，含量仅为60%左右，色泽较深，为黄色或浅黄色，由于中间体色泽深，制的注射液色泽也较深。 ①含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 黄芪用水提取，比用乙醇提取为佳。黄芪采用水煎煮3次，乙醇回流提取3次，以黄芪甲苷含量为考察依据，提取率均可达到70%以上，但水提醇沉时甲苷损失小，经3次醇沉分离纯化得黄芪苷提取物（中间体）纯度高，制成的注射液非常澄明，久置不会产生沉淀，而醇提水沉时不但甲苷损失大，而且难以将脂溶性成分除尽，所得黄芪苷提取物（中间体）纯度低，制成的注射液放置后会产生沉淀；同时，黄芪采用水提醇沉分离纯化，不但可同时将黄芪皂苷类、黄芪黄酮类和多糖有效成分一并提出，经醇沉可将多糖与前述两类有效成分分离，有利于后续的纯化，而且缩短了工艺时间，降低了物耗，降低了成本。 ①含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 红景天药材的注射剂，红景天的主要有效成分为红景天苷和红景天黄酮，提取工艺与人参和黄芪的工艺则完全不同。经筛选试验，如用乙醇回流提取，得提取液固形物很高，脂溶性成分多，难以采用醇提水沉进行分离纯化，所得红景天苷提取物（中间体）纯度低，用此中间体制成的注射液，不但达不到检测指标成分占总固体的25%，而且放置后会产生沉淀；采用水提醇沉分离纯化，虽然能将红景天苷有效成分提出，但提取率低，仅在60%左右，而且醇沉分离纯化困难，部分脂溶性成分难以除去，所得红景天苷提取物纯度低，作成的注射液与醇提水沉法相似，不符合要求。 ①含苷类有效成分药材提取、分离纯化辅料的选用 我公司采用石油醚脱脂，用50%乙醇渗漉，提取率可达90%以上，渗漉液回收乙醇后，再经水沉、仲丁醇萃取以及酸碱处理等分离纯化工艺，可将红景天苷提取物（中间体）的纯度大大提