p53及癌症治疗.pdf

Ⅸ生命的化学》2008年28卷1期 ·66· andMedicine ●Biochemistry OFLIFE CHEMISTRY 2008，28(1) 文章编号：1000—1336(2008)01—0066-03 p53与癌症治疗 唐刚全先庆 (山东省日照市岚山区人民医院，日照276805；临沂师范学院生命科学学院，临沂276005) 摘要：p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制蛋白，它可以诱导肿瘤细胞生长停滞、衰老以及程序化死亡。由于它在癌细胞抑翩中灼至 关重要作用，因而目前关于癌症的治疗大多数都是直接或间接通过调控p53蛋白来实现的。文中主要介绍了近几年来p53蛋白在 理论和临床上：最新的研究进展。 关键词：癌症；p53；细胞凋亡；肿瘤治疗 中图分类号：R329．2；Q987 p53蛋白首先是在SV40转化的细胞中被发现 胞中是很低的。许多的外界因素可以迅速诱导p53 的，它是由一个持家基因编码的53kD的蛋白质【11。 基因的表达和蛋白质活性的转变，这些因素包括： 现已经明确p53是细胞生长周期中负调节因子，与 DNA的损伤，有丝分裂中纺锤体前体物质的破坏、 细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡 组织缺氧、致癌的信号分子以及一氧化氮等【3】。一 等重要的生物学功能有关，在抑制癌细胞生长过程 旦p53的转录活性被激活，p53蛋白可以激活150多 中起到了重要的作用。该蛋白质也因此而引起了研 个基因的表达，从面调控了许多信号传导通路。 究者的广泛重视。p53主要是在转录水平上调控一 响应p53转录活性激活的因素不仅仅取决于外 些编码细胞生长和凋亡过程中的因子的基因从而抑 界的胁迫信号和损害物质，也取决于不同类型的细 制肿瘤的发生。经过二十多年的研究，非转录依赖 胞。激活形式的p53可以诱导细胞周期在G1或(32期 的p53蛋白调控机制的研究得到了一些新的进展， 停滞，有效地阻止易于癌变的细胞的扩散，同时也 这些新的研究表明p53蛋白通过与线粒体中Bcl家族 修复了DNA的损伤。除此之外，p53也可以通过参 中抗细胞凋亡的成员相互作用从而参与了线粒体中 与凋亡受体介导的信号通路，特别是通过线粒体中 的细胞凋亡途径，但是转录活性依赖的p53的调控 的细胞凋亡通路调控细胞的凋亡。 机制至今没有研究得非常清楚【21。本文主要讨论了 目前，最为广泛接受的一种观点是：p53蛋白的 p53蛋白在抑制癌细胞方面实验上和临床上的最新 激活依赖于蛋白质结构的转变以及蛋白质本身的稳定 研究进展，以及p53蛋白非转录依赖活性参与细胞 性。这两种机制都受蛋白质翻译后调控，如磷酸化、 凋亡发生的机制。 乙酰化，以及蛋白质与蛋白质之间的相互作用【41。调 1．p53蛋白——基因组DNA的守护者 控P53蛋白功能的最关键的一个因子是MDM2 DoubleMinute 转录因子p53在阻止基因组DNA损伤过程中起(Murine 2)，它是一个致癌基因编码 到重要的作用，因而p53也被称为“基因组的守护者” 的蛋白质，主要通过两个方面的调控影响了p53的 [21。p53是一个组成性表达的基因，其表达产物首先是