NFкB及癌症发生的关系研究进展.pdfVIP

·1104· NF—KB与癌症发生的关系研究进展 张在军王玉强 暨南大学新药研究所(广州510632) 核转录因子KB(NF—xB)是参与一系列基因表达 调控的关键性核转录因子，其在癌症的起源、发展、血 症细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞，或者是促炎症因子 管新生及转移中具有重要作用，并与癌症耐药性的产 (如耵盯)的参与。NF—xB调节这些血管新生必需的 生密切相关，从而引起许多不同领域研究者们的广泛 生长因子和细胞因子的表达，推测阻断NF—KB在抗肿 关注。本文对NF—KB与癌症发生的关系的最新研究瘤治疗中是可行的一j。 进展以及对癌症治疗的启示作一综述。 癌症转移需要血管壁内外的癌细胞迁移，并被输 1 NF—xB在癌症发生中发挥着重要的作用 送到身体的其他部位。穿透血管壁的能力是由特别的 分子介导的，这些分子的表达又与来源于炎症细胞、肿 1986年，SEN等uJ从B淋巴细胞的核提取物中发 现一种能与免疫球蛋白的K轻链基因增强子的B位点 VCAM—l的表达受NF一曲激活的调节。 结合的核蛋白因子，其能调控K轻链的转录，故命名为 1．3 NF—nB诱导肿瘤耐药性化疗中的肿瘤耐药性 核转录因子皿。此后，随着研究的深入，人们发现NF 是一个主要的I临床问题。决定癌症对化疗的敏感程度 —KB分布十分广泛，几乎存在于所有类型细胞的胞质 的因素有很多，包括多种耐药性基因、促凋亡和抗凋亡 中，具有十分重要的功能。 基因的表达水平【8J。其中抗凋亡基因包括cIAP一1， 癌症的形成要经历起源、发展、血管新生、入侵和 转移。NF—xB激活后通过不同的途径参与这些过程， 而阻断NF—xB的作用可抑制癌症的发生。认为有以 亡基因和促凋亡基因表达的主要转录因子之一。 下几大原因：①NF—KB介导肿瘤发展、血管新生、转移 这些过程相关基因的表达【20；②研究表明引3，在缺氧和 酸性pH条件下NF—KB可被激活，而肿瘤微环境正处 道抑制NF—xB活性可增加乳腺癌对紫杉醇的敏感性。 于这两种条件；③激活NF一，cB可阻断凋亡和促进细胞 在体外和MDA—MB一231细胞来源的异种移植物转移 增殖【40；④在某些肿瘤类型表现出持久的、组成性的 NF一出核激活状态【5o；⑤NF一船的活化可诱导癌症 似于穿心莲内酯的天然NF—xB阻断剂小白菊内酯的 对多种化疗药物的耐药性№o；⑥在多种不同类型的肿 化学敏感活性。在体外，小自菊内酯单独使用或与多 瘤中发现，NF—KB基因产物的异常表达是致癌的bJ。 烯紫杉醇联用都能有效地减少克隆形成，诱导癌细胞 1．1 NF—KB与肿瘤的起源和发展NF—r,B除了调节 许多能延长细胞成活时间的基因，还调节癌症发展过 的表达。与未治疗组和单用一种药物治疗组相比，用 程中的相关基因，包括克隆扩增、生长、分化、血管新 小白菊内酯与多烯紫杉醇联合治疗明显增强了模型动 生、黏附、溢出、细胞外基质降解等。例如，NF—nB可 物成活，原因是减少了肺转移。此外，小自菊内酯与多 通过促炎症基因COX一2调节前列腺素的产生，有研