锂盐与丙戊酸盐的药理学机制及神经保护作用.pdf

·32l· ·专家论坛· 锂盐与丙戊酸盐的药理学机制及神经保护作用 李晓白 双相障碍呈反复发作趋势，每一次发作都增加 酚胺在心境障碍中扮演了重要的角色。研究表明， 了以后进一步发作的危险性。反复发作可能导致较 锂盐能够减少突触前多巴胺能神经元的活性并在突 高的共病率，特别是物质滥用，并且，使患者社会适 触后神经元阻止了受体上调以及受体敏感性的形 应水平进一步恶化。反复发作还增加了再住院的次 成pJ。另外，5一羟色胺(5一HT)被认为主要与双相 数，产生更大的自杀的危险以及法律纠纷。目前，包 抑郁关系密切。研究显示，锂盐能够引起突触水平 括锂盐和丙戊酸盐(valproate，VPA)在内的心境稳5一HT的增加【6J。锂盐与多个5一HT受体具有生 定剂被广泛应用于双相障碍的治疗，但其药理学机 物化学作用，特别是5一HTm，对该受体的作用被认 制仍不明确。本文首先介绍锂盐与丙戊酸盐的药理 为是锂盐治疗作用的一个重要靶点之一r¨。另一 学机制，然后集中讨论这两类药物的神经保护作用， 方面，VPA除了可能具有与锂盐类似的作用机制 并对这一领域的研究前景进行展望。 外，到目前为止，VPA抗癫痫的药理机制被认为主 要是减少了神经元的兴奋性，这个效果可能是通过 1锂盐和VPA药理机制 1．1离子作用机制 受体介导的谷氨酸能神经兴奋性的负性调节以及对 在锂盐用于临床治疗前，人们就发现躁狂以及 钠离子通道门控的调节从而限制了动作电位的频度 双相障碍的患者细胞内离子浓度升高，例如，双相障 来实现的旧．9J。对谷氨酸能神经兴奋性传导的抑制 碍患者细胞内的钠离子浓度比正常人要高出2—5 以及对GABA神经传导作用的增强是VPA对心境 倍…。研究表明，双相障碍的患者，特别是抑郁相 调节作用的核心机制¨0|。 的患者，钠、钾三磷酸腺苷(ATP)酶的活性下降，同1．3作用于信号转导系统 时，钠离子潴留增加，而长期锂盐治疗引起了锂在体 环腺苷酸(cAMP)对调节单胺中枢神经递质介 内的蓄积并增加了钠、钾ATP酶的活性。另外，双 导的细胞内效应与神经化学作用具有重要意义。 相障碍的患者还存在着细胞内钙离子的增加，锂盐 cAMP信号转导的一个重要途径是对蛋白激酶A 治疗后，钙离子的水平可恢复到正常。因此，人们推 (PKA)的影响。双相障碍患者的脑尸检研究证明 测锂盐的治疗作用机制之一可能是通过钠一锂离子 患者颞叶皮层存在着cAMP结合以及PKA活性的 的互换进而降低患者增加的细胞内钠离子的浓度来 改变，动物实验显示，治疗剂量的锂盐能够抑制 发挥其治疗作用的【2】。同样，有证据表明．VPA通PKA的磷酸转移酶的活性。另外，锂盐通过增加最 过对钠离子和钾离子的作用减少了神经元的兴奋 低基线值以及通过减少最高水平值来缓解cAMP的 性¨】。例如，VPA作用于电压依赖的钠离子通道， 波动。从而稳定了这个信号转导通路【11l。脑内许多 抑制了其活性和表达，从而保护了N一甲基一D一 肾上腺素、胆碱以及5一HT能受体都与磷酸肌醇／ 天门冬氨酸(NMDA)受体依赖的神经毒性作用H】。 蛋白激酶C(PKC)系统相连。越来越多的研究显 1．2作用于中枢神经递质 示，磷酸肌醇／PKC信号传导系统在双相障碍中意 锂盐和VPA治疗作用的另一个机制可能是对 义重大¨2’”J。早在20世纪70年代就有研究发现 单胺中枢神经递质的影响。早期的研究集中于锂盐 锂盐减少了脑内肌醇的水平，所以有人提出肌醇消 对突触前神经元的调节作用。如神经递质的合成与 耗假说来说明锂盐的治疗效果。该假说认