肿瘤发生与基因调控.ppt

结肠癌演变过程中基因调控机制探讨 结肠癌的演变过程 涉及的分子水平异变 DNA的低甲基化 染色体特定区域的等位基因丧失（5q，17p，18q） ras族原癌基因的点突变 DCC抑癌基因表达的降低 APC和MCC基因的重排 p53基因的突变 两种不同典型结肠癌发生过程中的基因突变 BAX=凋亡相关蛋白； CRC=结肠癌； FAP=家族性腺瘤性息肉病； HNPCC=息肉病性结直肠癌； IIR=II型受体； MMR=突变错配修复； MSI=微卫星不稳定性； TGFβ=转变生长因子β APC基因 APC基因编码一种多功能蛋白，其参与多种细胞过程如细胞间黏附和迁移，信号传导，微管的聚集和染色体的分离。虽然这些功能都潜在的与癌症相关，APC的主要抑癌功能还是调节细胞内的β连环蛋白浓度的能力。而且，虽然大部分结肠癌都含有APC的突变，但那些拥有未改变APC基因的，则被发现含有β连环蛋白的活化突变，其能改变功能显著的磷酸化位点。另外细胞外因子信号通路的其他成员的突变也与癌症有关。 K-ras基因 K-ras在结直肠癌发病中是主要的原癌基因。事实上K-ras原癌基因的突变在人类癌症中是最常发生的。K-ras的突变发生在肿瘤形成过程中的早期，其也是点突变活化的一个典型。原癌基因ras的活化会引起一系列的生物反应，从激活细胞衰老程序来增加细胞的增值和抑制凋亡主要取决于细胞的环境。实验证明ras基因是化学致癌剂攻击的重要DNA位点。 miRNA在结肠癌演变中扮演的角色 miRNA 根据Vogelstein提出的模型，不同的基因参与了由正常黏膜发展成癌症的每一步反应，根据对应靶标和表达产物的不同，miRNA可能扮演原癌基因（蓝色圆圈）或是抑癌基因（绿色方块），虽然哪个基因在这一整个过程中扮演最重要作用还未知，异常表达的miRNA（蓝色方块）即miR-21在CRC的转移中被发现。 CRC诊断标志物的最新研究成果 EGFR应答的分子标记物靶向治疗： EGFR（表皮生长因子受体）是一个受体酪氨酸激酶，在上皮肿瘤中经常表达，它通过胞外区域与一配体结合获得活性引起细胞内信号通过两个通路，RAS/RAF促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径和PI3K/AKT途径，这两条途径是细胞增殖，黏附，血管生成和细胞转移的重要通路。西妥昔单抗，帕尼单抗，嵌合免疫球蛋白（Ig）G1以及全人源IgG2单克隆抗体（MoAbs）等对EGFR胞外区域敏感。 EGFR的下游标记物KRAS基因突变： 一些研究表明，KRAS基因12位和13位外显子有40%的几率在结直肠癌中发生突变，导致MAPK途径的激活而不依赖EGFR的状态。回归分析显示KRAS的突变对于抗EGFR单克隆抗体在治疗癌细胞转移中起到关键作用。尽管支持这一事实的数据只粗略提到了12和13位密码子的突变。还有一些研究提及了这一突变与61位和146位密码子的联系。 BRAF基因突变： BRAF基因编码的一种蛋白激酶是RAS/RAF/MAPK途径中KRAS基因下游的直接效应物，V600E是BRAF基因最常见的原癌基因突变，占了近90%的突变，在10%到15%的结直肠癌中被证实。根据现有研究，KRAS和BRAF突变是相互排斥的，任何一种蛋白的激活都会通过MAPK信号触发结直肠癌