长效干扰素Pegasys.PPTVIP

PEG-干扰素和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的病理观察 上海长海医院感染科 张迁 乙肝抗病毒治疗目标 生化学：维持肝功长期稳定，提高生活质量 病毒学：血清HBVDNA阴性（PCR方法），停药后不反弹 组织学：肝组织炎症消失，肝纤维化发展停止 抗病毒药物使用存在问题 α－干扰素 应答率低:在40%左右 峰-谷效应:用药后血药浓度迅速达高峰，用药后24h和给药的间歇日，血药浓度降至很低、病毒重新开始复制. 长期注射用药，顺应性差 拉米夫定 长期用药:往往用药1年以上 YMDD变异:1年的变异率在11% 长效干扰素(Pegasys)临床试验 受试者入组 长效干扰素(Pegasys)临床试验 试验流程 受试者入组 肝穿病理 治疗前1年内和药物试验72周回访时肝穿刺病理组织切片，各5张病理切片,每张切片有至少6个肝小叶，由不同的病理人员读片对其进行HAI炎症计分 统计学处理 配对资料的肝活检t检验 结 果 PEG-干扰素治 疗前后病理 HAI计分、汇管区坏死、门脉炎症和纤维化无显著差异；点状和融合坏死治疗前后比较有差异 (t= 2.56， p0.05) 结 果 拉米夫定治疗前后病理 HAI计分、点状和融合坏死、门脉炎症和纤维化无显著差异；汇管区坏死治疗前后比较有差异 (p0.05) 结 果 SVR6肝穿病理 （持续性病毒学应答8例） 汇管区周围坏死、点状和融合坏死、汇管区炎症、均有显著性差异，纤维化积分差异仍不显著 讨论 肝组织炎症的改善 治疗前后HAI计分无明显差异 Pegasys和拉米夫定结果类似 无明显差异可能和第二次肝穿的时间有关 有SR6的病人HAI计分差异明显 抗病毒治疗达到SVR6的病人，肝组织炎症得到持续改善 生化、病毒应答与肝组织学应答的相关性 （72周） 讨论 纤维化无明显改善 治疗前后肝纤维化无进展 已形成的肝纤维化不容易逆转 抗病毒治疗及早进行，阻止纤维化的进展 小 结 Pegasys和拉米夫定可以通过抗病毒的作用改善慢性乙肝病人肝脏的炎症,要长期用药. 通过抗病毒治疗出现SR6的病人肝脏炎症有明显改善 通过对1年的抗病毒治疗发现不可能改善已存在的肝纤维化，而肝纤维化的改善只有在抗病毒治疗后才有可能出现 谢 谢 * * 长效干扰素(Pegasys) 聚乙二醇化 聚乙二醇分子在干扰素分子外面形成一个分子屏障，降低其免疫原性，保护其免受酶的分解 体内滞留时间长 聚乙二醇干扰素吸收入血后，代谢速度缓慢，半衰期为40—100 h，在用药168h后，仍能维持较高的血浓度，可以每周1次给药 代谢途径 聚乙二醇干扰素30％经肾脏代谢、其余大部分或与干扰素受体结合，或经肝脏的非特异性代谢而排出。 长效干扰素(Pegasys)临床试验 一类新药国际多中心的Ⅲ期临床 WV16240 –e抗原阴性慢性乙肝 WV16241 –e抗原阳性慢性乙肝 试验分组 单用Lamivudine Pegasys+Lamivudine Pegasys+placebo e抗原(+) 9 6 年龄 35 37 人数 12 8 Pegasys Lam 筛选阶段(4周) 临床用药阶段(48周) 停药随访(24周) 肝穿刺病理要求 基线前12月内肝穿刺病理(炎症在G2以上) 最后一次随访同时进行肝穿刺 基线 随访终点 29% Patients with histological response (%) ALT normalisation n=292 n=245 52% All treatment groups combined n=208 n=329 32% 56% HBV DNA 20,000 cp/mL YES NO YES NO * ≥2 point reduction in total HAI score Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206–17 *