11114308胡绮丽[开题报告]2016-05-12.doc

开 题 报 告 2016届 苯甲酸利扎曲坦的合成研究 学生姓名 胡绮丽 学 号 院 系 化学化工学院 专 业 药 学 指导教师 邓莉平 填写日期 2016-01-19 开题报告的内容 一、本课题国内外状况，说明选题依据和意义 苯甲酸利扎曲坦 利扎曲坦(Rizatriptan Benzoate，商品名称：欧立停)，化学名为N，N-二甲基-5-（1H-1，2，4-三唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺?单苯甲酸。是 近年来发展的第二代曲普坦类偏头痛治疗药物，也是第四个上市的曲普坦类药物，用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。是一种双重5一HT 和多巴胺D阻滞剂，且无拮抗α2肾上腺素受体的作用。与其他曲普坦类药物相比，其具有起效快的突出优点，被认为是目前偏头痛治疗最有效的药物。由美国默克公司开发，1998年6月在美国上市，2000年向我国提出进出口申请，目前已在欧洲和北美广泛应用，开发前景十分广阔。 关于利扎曲坦的合成，国内外已有文献报道，归纳起来主要有两条路：：以色胺为起始原料，经过N，N甲基化，还原，上保护、三氮唑甲基化、脱保护、脱氢，成盐七步反应，得到苯甲酸利扎曲坦；以吲哚啉为起始原料，经过三氮唑甲基化，脱氢，上侧链，还原，成盐五步反应，得到苯甲酸利扎曲坦。本文主要对路线进行优化，用4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺为起始原料，还原重氮盐（肼化）得4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯肼、与4-（N，N－二甲基）丁醛缩二甲醇得到N，N-二甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺最后与苯甲酸反应成盐得苯甲酸利扎曲坦。 有关这方面的工作目前尚未见文献报道。 二、研究的基本内容，你解决的主要问题（阐述的主要观点） 本研究的基本内容有： 中间体4-（N，N－二甲基）丁醛缩二甲醇的制备 4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺为起始原料，经过NaNO2亚硝化生成重氮盐，然后加还原剂Na2SO3还原重氮盐（肼化）得到4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯肼。 4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯肼与4-（N，N－二甲基）丁醛缩二甲醇发生缩合反应得到N，N-二甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺。 N，N-二甲基-5-（1H-1，2，4-三氮唑-1-甲基）-1H-吲哚-3-乙胺与苯甲酸反应成盐得苯甲酸利扎曲坦。 主要问题： 实验中生成的重氮盐不稳定，需要低温保存。 实验中需要对温度和pH作出及时调整。 三、研究（工作）步骤、方法及措施（思路）/论文主体纲要 本课题拟采取的研究方法或实验方法： 1 中间体4-（N,N－二甲基）丁醛缩二甲醇的制备 以四氢呋喃为起始原料， 将四氢呋喃裂解开环得4-氯丁醇， 经过氧化剂次氯酸钠氧化制备4-氯丁醛， 与甲醇发生缩醛反应制得氯丁缩醛 ，最后用二甲胺取代氯得到中间体。 4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯肼 4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺经过NaNO2低温下亚硝化生成重氮盐，然后加还原剂Na2SO3还原重氮盐（肼化）得4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯肼。 将4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)苯胺25 g（0.15 mol）加入到500 mL三颈瓶中，30%盐酸50 mL，水50 mL，搅拌溶解，降至-5~0℃，滴加NaNO2溶液（NaNO210.35g+水25 mL），并控温-5~0℃。滴加完毕，于0~5℃反应1h，得重氮盐溶液，重氮盐溶液要于5℃以下避光保存。 事先于另一500 mL反应瓶中投入36 gNa2SO3，加水溶解，控温0-5 ℃滴加重氮盐溶液，滴加时间50-60 min，滴加完毕后保持在0-5℃下反应30 min，慢慢升温至20-25℃（升温时间30min），再慢慢升温至70-75℃（升温时间1-2h），继续保持70-75℃下反应2.5h。反应毕，控温70-75℃滴加浓硫酸27.5 mL，滴加时间20-30min。滴加完毕，于70-75℃反应1h。降至RT，控温20-30℃滴加氨水175 mL，PH=8-9，再滴加30%氢氧化钠溶液至PH=10-11。调节完毕，保持PH=10-11，用二氯甲烷200ml分四次进行萃取，合并二氯甲烷层，用100ml饱和食盐水分两次洗涤。将二氯甲烷层合并，蒸馏除去二氯甲烷。加入异丙醇80 mL，滴加30%盐酸45 mL，回流1h，慢慢降至0℃，搅拌结晶1h，抽滤，20 mL冷冻异丙