ACS患者强化他汀治疗的优化选择.ppt

* 研究显示，立普妥羟基化代谢产物的抗氧化作用更强，图中显示对氧化LDL-C的抑制作用立普妥活性代谢产物显著优于立普妥母体和其他他汀，甚至优于常用抗氧化剂普罗布考。 他汀类药物化学结构的相同点在于：都有对HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶有抑制作用的药效基团（二羟基庚酸基团），辛伐他汀分子结构中无该药效基团（仅有内酯结构），需要经过肝脏代谢后才能生成该药效基团，因此，辛伐他汀起效慢 他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，这决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。 立普妥化学结构由共价连接到三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是立普妥独有。 立普妥?独特三环密码3：水脂双溶，稳妥安全 立普妥的活性代谢产物膜定位与母体有重叠，但由于羟基的存在，增加了其亲水性，其进入细胞膜烃基核心的厚度减少，这是一个与脂溶性完全相反的效果，使立普妥脂溶水溶完美平衡，减少了脂溶性他汀细胞膜相关的安全性问题。这或许可以解释同为脂溶性他汀，辛伐他汀和西立伐他汀存在严重肌肉安全性风险，而立普妥则具有良好的肌肉安全性，不经肾脏代谢使立普妥拥有更好的肾脏安全性。 立普妥?独特三环：水脂双溶，稳妥安全 产品说明书 立普妥? 瑞舒伐他汀 辛伐他汀 代谢途径 不经肾脏清除， 肾功能不全无需调整剂量 10%经肾脏排泄 重度肾功能不全禁用 5%经外围代谢 重度肾功能不全慎用 Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F. OH OH 阿托伐他汀母体 邻羟基阿托伐他汀 对羟基阿托伐他汀 由于羟基的存在，增加了其亲水性 大量证据证实：阿托伐他汀肌毒性较小 肌痛 肌炎 横纹肌溶解 4% 0 0 仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状 对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好 Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676 2011年12月,京都大学 Sakaeda T教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009 年间的FDA 不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了6种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别; 其指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中报告频率较高的不良事件或安全信号; 该研究重点分析了他汀的肌肉和肾脏不良事件，其中肌肉不良事件主要关注肌痛、横纹肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，肾脏不良事件主要关注急性肾衰竭、非急性肾衰竭和血肌酐水平升高。 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 proportional reporting ratio (PRR) ；reporting odds ratio (ROR)； information component (IC) empirical Bayes geometric mean (EBGM 他汀相关的肌肉和肾脏不良事件：FDA不良事件报告系统公共版的数据挖掘 结果： ?基于2004-2009年共1,644,220例不良事件报告数据（AERs），4种他汀（瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐 他汀、阿托伐他汀）均探测到了肌痛、横纹肌溶解、CK-MB水平增高的相关性信号，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀显示具有更强的肌肉相关性信号 ; ?4种他汀均探测到了急性肾衰的相关性信号，但阿托伐他汀相关性最弱，仅边缘相关;未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰和血清肌酐升高的相关信号。 他汀相关的肌肉和肾脏不良事件：FDA不良事件报告系统公共版的数据挖掘 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 最新FDA不良事件报告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全 PRR 瑞舒伐他汀与肌痛呈强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高呈强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果 瑞舒伐他汀与肌毒性呈强相关 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 他汀类肌毒性机制 Current Opinion in Pharmacology 2008, 8