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两种吲唑合成方法的改进 毅*易奋飞 何( 西南石油大学化学化工学院 成都 610500)摘 要 苯乙烯类吲唑衍生物是一类重要的类胰岛素生长因素 1 受体抑制剂。本文介绍了它的两种合成原料: 6-氯-3-甲基吲唑和 6-氟-3-羰甲基吲唑的合成方法，并对以邻卤苯羰基类化合物为原料生成苯腙再分子内环化和吲哚的重氮化反应这两种方法进行了改进。改进后的方法产率大大提高，反应时间缩短，后处理简化，更利于吲唑类化合物的大规模生产，对吲唑的工业化生产和医药行业具有重要的意义。关键词 分子内环化 重氮化反应 吲唑The Improvement of Two Kinds of Synthetic Methods of IndazolesYi Fenfei，He Yi*( College of Chemistry and Chemical Engineering，Southwest Petroleum University，Chengdu 610500)Abstract The styrene’s derivatives of the indazole were a type of important IGF-1R inhibitor． In this article，the synthetic methods of two kinds of starting materials which are 6-chloro-3-methyl-1H-indazole and 6-fluoro-1H-indazole-3-carbaldehyde were introduced． And the methods of intramolecular cyclization of phenylhydrazine using o-halogen phenylcarbamoyl as starting materials and diazo-reaction of indole were improved． The improved methodsmade to raise the yield，shorten the reaction time and simplify the post-treatment． It was good for full scale operation ofthe indazoles，and had important sense on production in industry and medical vocation．Keywords Intramolecular cyclization，Diazo reaction，Indazole苯乙烯类吲唑衍生物( 1a) 是一种有效的类胰岛素生长因素 1 受体( IGF-1R) 抑制剂，对肿瘤的治疗具有重要的意义［1］。本文在采用 6-氯-3-甲基吲唑( 1b) 或 6-氟-3-羰甲基吲唑( 1c) 来合成 IGF-1R 抑制剂的过程中，对吲唑的合成方法进行了改进( 化合物结构见图式 1) ，使其更利于工业化生产。图式 1 1H-吲唑类化合物的化学结构Scheme 1 The chemical structures of the 1H-indazoles吲唑类化合物的合成方法主要有以邻卤苯羰基类化合物为原料生成苯肼 ( 或苯腙) 然后分子内环化［2 ～ 4］、邻甲基苯胺类化合物的重氮化反应［5］、靛红的重氮化反应［6］ 以及吲哚的重氮化反应［7］ 等。但 是，以上合成方法的产率都低，后处理复杂，不适用于吲唑的大量生产。为了探索更适用于大量生产的 吲唑合成方法，本文分别以苯乙酮类化合物和吲哚类化合物为原料，对苯腙的分子内环化和吲哚的重氮 化反应进行优化。在 苯 腙 的 分 子内关环的反应中，将 中 间 体 苯 腙 3 单 独 分 离 出 来，处 理 后 在 DMF、 KHCO3 中反应 1d 得到高产率的吲唑 1b。在吲哚的重氮化反应中，本文用四氢呋喃替代文献中一般使易奋飞 女，26 岁，硕士，主要从事药物合成研究工作，* 联系人，E-mail: heyi007@ 163． com2011-03-03 收稿，2011-03-29 接受http: / / www． hxtb． org化学通报 2011 年 第 74 卷 第 8 期·761·用的二氧六环或丙酮来溶解吲哚，并加大水的用量，使后处理得到大大简化，只需过滤就可得到较纯的固体，不用进一步纯化就可进行下步反应，产率也得到提高。反应式见图式 2。图式 2 化合物 1b 和 1c 的合成路线Scheme 2 The synthesis routes of compounds 1b and 1c