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个体化药物治疗基因检测 常德力源医学检验中心 一、概述 （一）临床合理用药发展3阶段 第1阶段 依年龄、体重等用药 传统用药 第2阶段 血药浓度监测指导用药 20世纪80年代形 成药物监测体系 第3阶段 依个体与药物相关基因 21世纪初飞速 背景指导的临床用药 发展 目前能系统进行药物治疗基因检测的单位已有数十家 （二）个体化用药 个体化用药是指每位个体在使用某种或某些药物时，因存在与药物吸收、转运、代谢、药理作用、药物的配伍及疾病状况等多种因素的个体差异，必需因人而异的个体化用药模式。 这种新的用药模式对节约资源，寻求最好治疗效果，减少药物不良反应有极重要意义。 （三）与个体化药物治疗相关的因素 遗传因素成了决定性因素 一次检测 终生有效 二、影响临床用药的遗传因素 （一）影响药物效应的靶蛋白改变 药物受体基因多态性——受体改变，影响药物作用 细胞膜离子通道蛋白编码基因改变——需选用不同 药物（如Na+、k+、钙通道） 酶蛋白调节剂编码基因改变——药物效应改变 免疫分子编码基因改变——突变影响药物作用或引 发的不良反应增多 其它影响药效动力学的相关蛋白编码基因改变—— 影响药物作用 （二）影响药物代谢相关蛋白基因的多态性 药物代谢酶的基因多态性：经有关酶代谢后的产物发挥效应—药效因素 有关代谢酶的活性影 响血药浓度—毒副作用 药物转运蛋白基因多态性：影响药物在细胞内外的分布—与药物吸收、排泄有关 药物结合相关血浆蛋白基因多态性：影响药物分布、作用时间和强度 三、常用的个体化用药基因检测 （一）、糖尿病用药 （二）、抗高血压药 （三）、抗肿瘤化疗药 （四）靶向治疗药 （五）、高血脂症药 （六）、心衰治疗药 （七）、抗凝血药 （八）、其它药物 四、个体化用药基因检测的样本采送 除靶向治疗药检测样本需用石蜡组织切片（10mm厚，白片，8～10片，可将切片膜装小塑料管送检，每管4片）或蜡块，其它药物检测均用EDTA抗凝血2ml，2管（负压采血管采血，立即混匀送检）。 五、个体化用药基因检测的检测方法 1、实时荧光定量PCR：主要用于某些基因mRNA表达水平的监测以判定相关药物的疗效。 2、荧光原位杂交（FISH）：用荧光探针对病变组织中药物或某些疾病相关基因检测，以判定药物疗效或病变性质。 3、基因测序：用基因测序仪测定，对己知短序列的测序分析多用焦磷酸测序法，该技术不需电泳分离待检核酸，也不需对样品进行其它处理，其可重复性和精确性高，速度快。 目前对所有药物用药的基因检测多用焦磷酸测序法。 六、常见肿瘤个体化用药基因检测组合 七、部分疾病易感基因和182种常用药合理用药的基因检测 谢 谢 ！ * * 吸收 药物 转运 注射 口服 代谢 排出 （相关酶） （蛋白） （胃肠道等） 细胞受体 活性代谢产物 胞内信号传导通路 药理作用 与个体用药相关的环节 基因突变,血药清除减慢,降糖效应及毒副作用增强,野生纯合子活性正常 OATP1B1（ 有机阴离子转运多肽1B1）编码基因SLCO1B1多态性检测（肝细胞基底膜特异的转运蛋白，与肝解毒有关） 刺激胰岛素分泌，适于降餐后血糖，降糖作用强 氯茴苯酸类 （瑞格列奈等） 基因突变致该药清除减慢、降糖效应增强、不良反应风险增高，应减量 OCT2（有机阳离子转运体2）基因多态性检测（OCT2用于该药清除） 降低食物吸收及糖原异生，促进组织摄取糖 双胍类 （二甲双胍等） 突变型较好（突变型杂合子对罗格列酮有反应的比率高达86.6%，野生纯合子有反应者为43.72%） PPARγ基因多态性检测（药物激活PPARγ而减少胰岛素抵抗分子产生） 胰岛素增敏剂（激活过氧化物酶增殖体激活的受体γ—P