hmg-coa还原酶抑制剂的3d-qsar研究基于分子对接和flexs的叠合 3d-qsar study of hmg-coa reductase inhibitorsbased on molecules docking and superimposion of flexs.pdfVIP

第26卷第lO期 计算机与应用化学 V01．26，No．10 2009年lO月28日 and Chemistry October，2009 ComputersApplied HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究： 基于分子对接和FlexS的叠合 吴萍1，孔德信2+ (1．山东理工大学化学工程学院，山东，淄博，25509l； 2．山东省生物信息工程技术研究中心，山东理工大学生命科学学院，山东，淄博，255091) 摘要：HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标，抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平，从而降 低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后，他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注，所 以，设计新型安全的HMGR抑制剂仍然f分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组 HMGR抑制剂分子，确定这些分子可能的结合构象。然后，利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数 (10组CV)，对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好，表明模型预测能力较强。分析出三维空间中 QSAR研究中分子对接和分子场的霍合。 关键词：HMGR抑制剂；CoMFA；CoMSIA；3D—QSAR 6-39 中图分类号：O641；TQ015。9；0 文献标识码：A 1 引言 2研究方法 还原酶3-羟基_3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-meth· 2．1选择化合物组、确定活性构象和叠合方式 ylglutaryl—coenzymeA(HMG—CoA)Reductase，HMGR)是胆 HMGR抑制剂活性测试结果有多种表示方法，而且由于 固醇合成中的第一关键酶，也是调节体内胆固醇合成速度的 测试的条件不同，不同研究组、不同活性测试方式的结果一 天然调控酶。抑制HMGR的活性能减少或阻断体内胆固醇般可比较，因此，QSAR研究中选择化合物组十分莺要。本 的合成，达到防治高脂血症和动脉粥样硬化的目的。目前已 文从文献中选择了75种化合物【7“…，合成和活性测试由同 经上市的他汀类药物临床疗效和耐受性均较好，但是由于使 用人群巨大，他汀类药物的安全性，特别是拜斯亭事件后，长 [一log(IC∞)]表示，活性范围分布均匀，适于研究定量构效 期服用的安全性一直备受关注，所以，设计新型安全的 关系。它们的结构通式如图1所示，化合物的编号按照文献 HMGR抑制剂仍然十分迫切¨。2J。 ofMedcial 来源，JMC为Journal cheIIli8try的缩写，其后为首 大量活性化合物的报道，为建立高预测能力的定量构效 关系模型提供重要信息，但是，由于缺乏晶体结构的支持，以 前的QSAR研究没有考虑到蛋白质的结构H。J，可靠性有 有10种)。化合物的结构采用$YBYL程序构建，赋 限。前文我们报道了HMGR虚拟筛选(分子对接)模型的构 建陋1，本文利用该对接模型确定了几组化合物的叠合方式。 8 限为0．041kJ／mol·A。分子的活性构象和叠合方式由 通过CoMFA、CoMSlA研究它们的定量构效关系，为设计新