基因变异与与疾病.pptVIP

第 十 章基因变异与疾病 性状：指生物所具有的形态、功能或生化的特点。 生物世代相传的不是性状，而是决定性状的基因。 变异：遗传信息在传递过程中如果基因的组成或结构发生改变，将引起生物性状的改变，即变异。 基因变异是生物界普遍存在的现象。 基因变异是人类遗传病产生的根源 生殖系突变：遗传病 体细胞突变：引发肿瘤的重要因素 第 一 节 基因变异的基本概念 基因变异：DNA的序列组成或结构在遗传信息传递过程中发生了改变，也称为基因突变。 一、基因变异包括DNA多态性和致病突变 人体基因组中大约每隔200~500bp即有一次DNA序列发生变异。人群中个体间不同的身高、相貌特征的差异，其分子基础可以理解为遗传多态性。 遗传多态性是指在给定的基因座位上，存在着多个（一个以上）正常等位基因，或表现为不同的单核苷酸多态性（SNP）；任何等位基因或SNP在人群中的频率大于1%。 单核苷酸多态性（SNP）：给定人群中基因组的给定位点发现的单核苷酸变异，人群中出现的频率大于1%。 拷贝数变异（CNV）：人类基因组中大小从大于1Kb到超过Mb不等的DNA片段的拷贝数变异，人群中出现的频率大于1%。 致病突变是指那些导致人类遗传病发生的基因变异，这类基因突变主要发生在人类基因组的结构基因上；致病突变的频率通常很低。 发生在结构基因上的基因突变若不影响基因功能，称为中性突变。 多态性着重说明DNA序列在人群中不同个体、不同等位基因间的差异性，而致病突变则强调遗传变异会引起基因功能的显著改变。 二、人基因组中有多种类型的基因突变 根据DNA序列变异的物理形态及其对基因功能的影响，人类的基因变异大致可以分为： 点突变 大片段突变 短串联重复突变 拷贝数变异 动态突变 指DNA中的核苷酸（主要为三核苷酸）重复序列的拷贝数发生扩增而产生的突变。 动态突变伴随着世代的传递而不断积累，重复序列的拷贝数逐渐增多，因此，由动态突变所致的遗传病，将随着重复序列的拷贝数增多，表现出逐代增加发病率或致病严重性的特点。 座位异质性 不同基因座位上的突变引起同一种遗传病的现象，称为座位异质性。 即表现型一致的个体或同种疾病临床表现相同，但可能具有不同的基因型。由于遗传基础不同，它们的遗传方式、发病年龄、病程进展、病情严重程度、预后以及复发风险等都可能不同。 例如 两个先天聋哑患者婚配，生出并不聋哑的孩子，原因是由于父母的聋哑基因并不在同一基因座位所致。 P aaBB X AAbb 聋哑 聋哑 F1 AaBb 正常 同是先天聋哑，由不同基因所致，可见先天聋哑具有高度异质性。 等位基因异质性：指同一基因座位上相同基因的不同突变方式可以引起不同疾病的现象。 如人β-珠蛋白基因突变，有的引起镰状细胞贫血，有的导致β-地中海贫血。 基因组印记 哺乳类基因组中的某些等位基因可因来自父方或母方的不同而呈现差异性表达，这种现象称为基因组印记（genomic imprinting）。 根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体是来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。 但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的疾病。 某些常染色体显性遗传病的发病年龄和病情轻重似乎与传递基因亲本有关。 例如： 慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在30-50岁，但有5％-10％患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在40-50岁。 这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。 近年来，揭示了一种新的遗传现象，即基因组印记，亦称遗传印记，是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。 换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。 遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很少。据推测DNA的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。 在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。 第 二 节基因变异的生物学效应 一、DNA变异可使基因功能减弱 单倍型不足 一个配子中全部染色体的总和为单倍体；人体