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(R)一2一羟基一4一苯基丁酸乙酯合成进展研究 学院：化学化工与食品安全学院 班级：08-1 姓名：许同学 答辩时间：2012年5月29日 目 录 一、引言 (R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(R-HPBE)是一类羟基酯，这一类具有光学活性的重要的医药化工中间体，它们广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。它是合成赖诺普利(Lisinopril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、西拉普利(Cilazapril)等血管紧张素转化酶抑制剂类(ACEI)抗高血压和充血性心力衰竭药物的重要手性中间体。 二、合成方法（一）拆分法 1.化学拆分法 化学拆分法是拆分其相应的酸的消旋体2-羟基-4-苯基丁酸（2），所用拆分剂为手性的有机胺类，主要有三种结构：1-苯乙胺衍生物（3），2-苯乙胺衍生物（4）和氯霉素中间体（5）。 2.生物拆分法 生物拆分法制备(R)-2及其乙酯1的报道较多。如Ito等利用A mano p水解(S)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯，由消旋的2-羟基-4-苯基丁酸乙酯(rac-1)制得(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（1）和(S)-2-羟基-4-苯基丁酸[(S)-2]。而Coffen等用Amano P-30脂肪酶拆分，收率和e.e.值明显提高[6]。Backv all等报道联合使用脂肪酶和过渡金属催化剂动力学拆分2-羟基-4-苯基丁酸甲酯（6），但 e.e. 值只有30%。 反应方程式见 Scheme 3： （二）合成法 1.化学合成方法 （1）手性助剂诱导的不对称合成 ①由苯丁酮酸-(-)-孟酯（10）经不对称诱导还原得(R)-2-羟基-4-苯基丁酸-(-)-孟酯（11）,11经水解得(R)-2，αD=-8.6.(c=1,EtOH) ②由手性的恶唑烷或异恶唑烷经过氰化钠开环和水解反应而得化合物(R)-2。 ③由L-脯氨酸修饰的硼氢化钠立体选择性还原9得(R)-2-羟基-4-苯基-3-丁烯酸（16），16再进一步还原制得(R)-2（Scheme 11）。 （2）手性源的部队称合成及其构型转化 ①D-苹果酸为手性源 (R)-2可从手性源开始合成[13]。α-乙酰-D-苹果酸酸酐（17）与苯发生FriedeL-Crsfts反应，得(R)-α-乙酰氧基-4-氧代-4-苯基丁酸（18），18经钯碳氢解就可以得到(R)-2，e.e. 100%（Scheme 12）。该法看起来简单，然而需要昂贵的D-苹果酸作原料，因而没有使用价值。 ②L-丝氨酸为手性源 L-丝氨酸（19）在溴化钾存在条件下，经亚硝酸钠重氮化得相应的构型保持的溴化酸，然后在氢氧化钠的作用下脱去溴化氢即可得到一个R构型的环氧丙酸（20），在进一步与有机金属试剂在低温下开环而得到(R)-2。 （3）不对称催化氢化 另一种研究较多的方法是由4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）经立体选择性的均相或非均相催化氢化制得(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（1）[16,17]。其中非均相催化氢化以铂作为催化剂，三氧化二铝作载体，可用10, 11-二氢辛可尼定（24）等作修饰剂。 2. 生物合成法 （1）4-苯基-2-氧代丁酸乙酯的还原 利用生物方法合成(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（1）主要集中在酶和微生物对4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）的立体专一性还原。如Shinobu Oda等报道4-苯基-2-氧代丁酸乙酯（22）经微生物C.holmii还原可专一性得到(R)-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（1）。 （2）4-苯基-2-氧代丁酸的还原 4-苯基-2-氧代丁酸（28）经酶，如乳酸脱氢酶,Leuconostoc mesenteroides, Humicola ATCC 36992等还原可以得到(R)-2。 （3）α-羟基氰（29）的水解 Tseng等使用脂肪酶选择性水解消旋的羟基氰29，得(R)-2 （5）R-HPBE 的生物催化 Hyungdon Yune等利用基因工程的方法在大肠杆菌E. Coli BL21中构建高效表达NADPH依赖型α-酮酸还原酶Yia E(基因源自于E. Coli K12)和葡萄糖脱氢酶GDH(基因源自于Bacillus subtilis)的基因。其中Yia E用于催化α-羰基的不对称还原,GDH用于催化辅酶NADPH的再生。该重组细胞成功地催化合成了(R)-2-羟基-3-苯基羟基丙酸、(R)-2-羟基-4-苯基丁酸和(R)-2-羟基-4-羰基-4-苯基丁酸,并获得了比较高的产率和e