11时辰药理学与临床合理用药2017).pptVIP

四、机体节律性对药物排泄的影响 昼夜节律 肾血流量 肾小球滤过率 尿液pH值 肾排泄率 昼夜节律 肾功能 (生物活动期:好) ⑴肾功能昼夜节律-----影响亲水性药物肾排泄 生物活动期----亲水性药物的肾排泄较快 反映 ⑵尿液pH值节律性对药物排泄的影响 夜间或早晨尿液pH值低 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率高 白天尿pH值高 ---碱性药物（如苯丙胺）尿排泄率低 机体节律性对药物排泄的影响 Question 酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么?(原因①口服吸收多(pH值低)②游离药物浓度高③经肾小管重吸收多) 酸性尿(夜间或清晨) 碱性尿(白天) 苯丙胺 苯丙胺 激素类 抗哮喘药物 治疗胃肠病药 非甾体抗炎药 免疫抑制剂 鸦片制剂 治疗精神病的药物 近年来时辰药动学研究中涉及的药物 化疗药 抗生素 抗癌药 心血管系统的药物 强心苷类 抗心绞痛药 高血压药 ※β受体阻断药 ※钙通道拮抗剂 ※有机硝酸盐 ※ACEI 时辰药效学 机体的生物节律 药物吸收、分布、代谢及排泄的时辰差异 剂型/剂量/给药途径/批号相同 同一药物给药时间不同 时辰药效学 药效明显不同 时辰药动学 Question:时辰药理学与传统的量效关系有什么区别？ 传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比 洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高40倍 普萘洛尔：14:00用药作用最明显（Cmax和AUC最高） 青霉素皮试：反应峰值23:32 例 ◎夜间和白天服用同剂量的洋地黄类药物 机体对药物的敏感性：夜间≈白天的40倍 ◎14:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降最明显 2:00给予普萘洛尔：脉搏和BP下降微弱 时辰药效学 ◎青霉素皮试阳性反应率在7∶00 ～11∶00最低 23∶00-----------最高 ◎降脂药HMG-COA还原酶抑制剂晚上应用效果好 胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强 ◎哮喘---夜间发作黎明前加重 晚上服用氨茶碱或β-受体激动药更有利 ◎抗胃溃疡药H2受体阻断药----晚上服用 ◎原发性高血压患者----早上服用抗高血压药 ◎继发性高血压患者---晚上服用抗高血压药 ◎NSAIDs治疗风湿性疾病----晚上用药最合适 时辰药效学 茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药 药物毒性的昼夜节律 ◎药物急性毒性的昼夜节律 §尼可刹米皮下注射小鼠LD50 14:00给药死亡率67 %，2:00给药死亡率33% §小鼠注射氨茶碱LD50 12:00用药死亡率63%，16:00给药死亡率75%， 24:00~4:00给药死亡率仅10%; ◎药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律 庆大霉素200 mg / kg 大剂量给药后，测定30天内动 物体重下降率，白昼给药动物体重下降率＞夜间 时辰药理学的临床应用 一、糖皮质激素( GCs) 类药　 GCs分泌具有明显的昼夜节律 峰值 早晨7 :00～8 :00 谷值 午夜0 :00 长期就GC激素治疗 每日晨和隔晨给药，对垂体促肾 上腺皮质的抑制程度最轻 二、心血管系统类药物 ◎正常人血压 明显的昼夜节律性,为双峰一谷型 即清晨起床后迅速上升 8 ～10------高峰或（9-11点） 16～18------高峰，从18点起呈缓慢下降趋势 次日凌晨2～3时最低 1.降血压药 血压-----双峰一谷型 原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“日高夜低”更为显著,有明显的低谷与高峰 降血压药 Question 1.白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个 时间易发生缺血性卒中（脑血栓）? 2.根据高血压的用药原则，你认为对原发性高血压，应在何时应用降压药最好？为什么？ 如: 尼群地平片 1片tid→改为2片,清晨觉醒后顿服. 卡托普利(开搏通) 清晨一次顿服2片效果好。 降血压药 大多数原发性高血压患者 采用清晨一次顿服,可有效控制血压的高峰。 如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午14:00时再加服1片。 §降血压药应用方案 Question 抗高血压药采用每天清晨一次顿服, 其目的是什么? ①② §心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等 药物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他 时间给药的 疗效约高40倍。 §暴风雪气候和环境气压低时,人体对强心苷的敏感 性显著增强 §应用方案 早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂