精神分裂症的易感基因.pdfVIP

Nervous Diseases and Mental Health，2008，Vo1．8，No．I · 综 述 · 精神分裂症的易感基因 张付全 刘破资 中图分类号：R749．3 文献标识码：A 文章编号：1009—6574(2008)01—0062—05 精神分裂症是一种常见的重性精神疾病，在世 受关注的基因，位于脯氨酸脱氢酶(PRODH)与 界人口中的平均的终生患病率为0．7 ～0．8 。 ZDHHC8之间。由于在多巴胺代谢及皮质神经元之 在全球范围内，它占 15～44岁人群的疾病负担 间的单胺能神经信号传导中发挥了重要的作用， 2．6 ，是世界上导致残疾的第四大原因 j。目前， COMT目前被认为最有说服力的易感基因之一。 中国各类精神障碍患者已超过8 300万人，以精神分 COMT参与了儿茶酚胺的合成和降解，呈功能多态 裂症为代表的重性精神疾病患者达 1 600万人。与 性，具有一个可变的氨基酸。c0MT基因第4个外 精神疾病和行为障碍相关的疾病负担占全部疾病负 显子的一个多态性共显性等位基因位点的G—A代 担的20 ，超过了心脑血管、呼吸系统及恶性肿瘤等 替，使 108／158位的缬氨酸(Va1)变成了蛋氨酸 疾病，在中国疾病总负担中排名首位。 (Met)，即Vall58Met，Val和Met出现的频率相近。 大量的家系、双生子及寄养子研究一致表明，其遗 这一个氨基酸的变异影响 C()MT酶的活性，met— 传性状并非由单基因控制，而是由多位点的多个基因 COMT的稳定性降低而导致其活性低于 val— 共同调控，可能是一种阈值效应的多基因模式，是先天 COMT。因此从理论上可以推测，那些具有两个 遗传性因素与后天环境性因素共同作用的结果 一。其 Met等位基因拷贝或缺失一个 COMT拷贝的个体 遗传度大致为60 ～85 ，患者的子女及兄妹当 的中枢突触区的多巴胺水平可能增高。但在一项颇 中，其发病风险大约增加10倍。患者亲属发病率的增 具创意的研究中，能使多巴胺水平降低的Val等位 高主要是基于遗传因素而非环境因素 。 基因却通过改变认知功能而增加精神分裂症的患病 过去几年，随着人类基因组测序的完成及新的 风险，这与多巴胺亢进假说相反(Egan，2001)。也有 生物信息学分析工具的出现，遗传学研究取得了长 研究发现低活性的met—COMT为风险等位基因， 足的进展。人们主要利用三种方法来寻找精神分裂 因为不能缓冲其它的影响皮质的多巴胺周转及信号 症的易感基因：基于基因组范围连锁分析的定位遗 传导原发性变异所产生的后果l_1 。总之，关联研究 传学研究，与精神分裂症有关的染色体异常的识别， 的结果未得 出一致结论 。 。值得注意的是， 及功能候选基因的研究。之前提出的易感基因得到 COMT等位基因与精神分裂症的相关性显得小于 了不同程度的证据证实。已有的几十个全基因组扫 C()MT与认知功能的相关性，这也部分解释了基于 描也发现了新的易感基因。人类基因组系统扫描发 诊断标准的遗传学研究结果的不一致性。COMT有 现，除19号、21号染色体以外，其余的染色体上都可 两种存在形式，可溶性COMT(S—COMT)在外周组 能含有精神分裂症易感基因 ]，但易感基因位点集 织中占主导作用，而膜结合COMT(MB—COMT)在 中在2P，5q，3p，l1q，6p，1q，22q，8p．20q和14q 一 ， 人类大脑中发挥主要作用。COMT主要在神经元中 其中已经鉴别出候选基因的连锁区域为22ql1—13， 表达，在额前皮质及海马的数量远大于在纹状体和 8p2