西格列汀文献阅读汇报.pptxVIP

西格列汀对动脉粥样硬化的机制分析;1、背 景 介 绍;背景介绍： 2-型糖尿病是心血管疾病高危因素,是导致患者死亡的主要原因之一。2-型糖尿病是一种代谢紊乱疾病,其病理生理特点包括胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗。单用或联合传统口服降糖药物可以提高血糖控制水平,但是难以长期维持。为了维持合适血糖水平,常需要胰岛素联合口服降糖药物。但是,应用胰岛素治疗后,存在低血糖和体重增加等常见不良反应,也是制约血糖达标主要障碍。 因此,耐受性良好、兼具心血管保护作用的新型降糖药物,成为当今2-型糖尿病治疗的研究热点。; 降糖机制（文献1） 近半个世纪之前， 有研究者发现口服葡萄糖比静脉注射同等剂量的葡萄糖所导致的胰岛B 细胞胰岛素分泌量显著增加， 从而发现人体肠道内的一些肽 ——肠促胰岛素: 内源性胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽 (GIP) 。 GLP-1 的功能有: (1) 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，加速机体组织对葡萄糖的摄取; (2) 抑制胰高血糖素的分泌， 进而抑制糖异生作用; (3) 抑制食欲， 增加饱腹感; (4) 抑制胃肠蠕动，延缓胃的排空; 当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素 。 ; 二肽基肽酶-4（DPP-4）也称CD26，是一种跨膜丝氨酸蛋白酶， 于 1966 年首次在小鼠肝脏匀浆中发现。DPP-4主要存在于哺乳动物的肾脏、肠道、肝脏、脾脏、胰 腺上皮细胞、淋巴细胞及内皮细胞。2003年首次确定了DPP4的三维结构，人类 DPP-4的单体由766个氨基酸组成，主要有5个区域: 胞质区(1～6) 、跨膜区(7～28) 、高度糖基化区(29～323)、半胱氨酸富集区(324～551)和催化结构域(552～766)。DPP-4可迅速且特异性裂解N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，相关研究显示: 肠促胰岛素GLP-1及GIP在该位置含有丙氨酸，因而很容易被DPP-4降解从而丧失生理活性 。 西格列汀是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，在2-型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。 ;西格列汀延缓动脉硬化机制是？ 动脉粥样硬化是一种常见的以慢性炎症反应为主要特征的血管疾病,主要累及大中型血管动脉内膜,血管内皮受损为其起始环节,继而引起血脂沉积,单核细胞聚集,泡沫细胞形成,平滑肌细胞增生和血管内皮细胞功能紊乱,最终导致动脉粥样硬化病变的形成。血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)主要介导炎症细胞与血管内皮的黏附，降低两者的表达，是抗As治疗的靶点之一。; 载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠35只（7只正常组，28只用高脂饲料喂养12周建立AS模型组。将模型小鼠随机分4组(均n=7)：模型组、对照组(阿托伐他汀钙片10 mg/kg·d)及小、大剂量(50，200mg/kg·d)西格列汀组。给药6周后，检测小鼠血脂、血糖、血清胰岛素水平；取主动脉弓行HE染色；测定主动脉细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)蛋白的表达。 （文献2）;与模型组和对照组比较，大、小剂量实验组的LDL-C显著降低(P=0．001，P=0．006)，说明西格列汀能降低ApoE-/-小鼠LDL-C水平，且成剂量依赖性。; 小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1，ICAM-1蛋白的表达 ;延缓动脉粥样硬化机制： 研究结果显示，西格列汀能显著改善LDL-C水平，从而可以减少心血管危险因素；小剂量西格列汀还可显著下调VCAM-1，ICAM-1蛋白的表达，改善血管内皮功能及炎症反应，延缓或阻止AS进展。 ; 实验纳入18只雄性家兔，随机分为三组（每组6只）。第一组饲正常食物12周，第二组饲富含胆固醇（1%）食物12周，第三组饲富含胆固醇食物12周，从第6周开始给予西格列汀口服每天125毫克。 （文献3）; 在研究开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯—TG、高密度脂蛋白—HDL）; 在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清脂质谱（总胆固醇—TC、甘油三酯—TG、高密度脂蛋白—HDL）;在研究结束时，取出主动脉测量主动脉丙二醛（MDA），谷胱甘肽（GSH）评估主动脉氧化应激的变化。;在实验开始时、6周后、实验结束时分别测血清高敏C反应蛋白（h s-CRP）和α肿瘤坏死因子（TNF-α