ERCC1和RRM1多态性与晚期非小细胞肺癌GP方案化疗敏感性研究-肿瘤学专业毕业论文.pdfVIP

山西医科大学硕士论文 ERCC1 和 RRM1 多态性与晚期非小细胞肺癌 GP 方案化疗敏感性研究 前 言 肺癌是目前世界范围内发病率最高的恶性肿瘤，居癌症相关死因第一位。非小细胞 肺癌 （non-small cell lung cancer, NSCLC）约占肺癌总数的80%，约2/3的患者确诊时 已属晚期，手术切除率低，化疗作为综合治疗的重要组成部分，成为晚期NSCLC的主要治 疗手段之一。含铂两药联合化疗方案是 目前晚期NSCLC的标准一线治疗，客观缓解率仅为 30%-40%，中位生存期8个月-10个月，1年生存率为30%-40%，5年生存率不足15%，而且化 [1] 疗疗效已经达到一个瓶颈 。但不同人群、不同个体间化疗效果存在显著差异。现已证实, 形成化疗个体化差异的根本原因在于人类基因表达谱差异和某些基因的单核苷酸多态性 [2] ( single nucleotide polymorphisms， SNP) , 因此,通过对肿瘤患者抗癌药物相关基因 的测序分析可以预测不同患者个体对一种或一组药物的敏感性或抵抗性,指导临床医生实 施个体化治疗，即制定针对个体基因多态性和肿瘤组织特异性分子生物学特点为基础的靶 向治疗，已成为肿瘤化疗及生物治疗方面的热点研究领域。 铂类药物的作用机制是与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶结合形成铂类-DNA加合物, 导致DNA的链间交联或链内交联,引起DNA复制障碍,从而抑制瘤细胞分裂，最后诱导肿瘤细 胞凋亡。DNA修复能力是影响铂类疗效的主要原因，与DNA损伤修复有关的基因主要包括核 苷酸切除修复基因、碱基切除修复基因、DNA链断裂修复基因，错配修复基因和直接逆转 损伤的修复基因等。核苷酸切除修复(nucleotide excision repair, NER)是铂类药物引 起DNA损伤后的主要修复途径,核苷酸切除修复交叉互补组1 (excision repair cross - complementing 1,ERCC1)是这个修复途径的关键基因。ERCCl mRNA及其蛋白水平与铂类药 物化疗疗效相关，ERCCl mRNA表达水平增高，DNA修复能力增强，患者对铂类药物的敏感 性降低。近年来有研究表明，ERCC1 有两个常见的SNP, 第118 位密码子C/T和C8092A, ERCC1基因118位密码子单核苷酸多态性 (C和T)与晚期NSCLC患者铂类化疗疗效方面有一定 [3] 的相关性 。 核糖核苷酸还原酶( ribonucleotide reductase ,RR) 是DNA合成通路中的限速酶,它 能使二磷酸核苷酸转化为二磷酸脱氧核苷酸,后者在DNA合成和修复中是必不可少的。RR包 括2个亚单位:M1和M2 。M2亚单位携带接触抑制区,控制底物转化, M1亚单位是核苷酸结合 [4] 位点，控制底物的特异性和整个酶的活性，同时也是核苷酸类似物类化疗药物结合位点 。 吉西他滨是嘧啶类抗代谢药物，为核苷酸还原酶抑制剂。吉西他滨在体内经激酶磷酸化为 吉西他滨二磷酸盐 （dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐 （dFdCTP）, dFdCDP通过抑制RRM1阻止 [5] DNA合成，从而发挥细胞毒作用 。核糖核苷酸还原酶亚单位1(ribonucleot