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学习笔记本指南的目的：介绍现行的良好管理规程，帮助企业找出一套行之有效的、节约成本的方法，并体无符合现有法规和相关指南。葛兰素史克与阿斯利康从中做出了贡献。本书的参与者众多：这里面怎么没有扬子江的人呀！序论对新版本的GMP不能一味符合，可以创新、采用灵活多变的方式。本指南不是为了取代法规、也不是标准，而是要由运营者自行理解确认。本指南主要用于原料药（不涉及无菌原料药）与制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。USA及EUGMP的原则是：当原料药是无菌原料药时，无菌性反映在制剂上，无任何变化，制剂的GMP适用无菌原料药的生产和药物制剂的生产。灭菌工艺：热力学方法、辐射方法、过滤方法？其它的没有？欧盟的无菌原料药与无菌制剂要求一致。要想进行入美国市场，就必须符合本指南？不就是这个意思？本指南的主要特点：强调对产品及工艺需求的理解采用基于风险的方法体现良好工程管理规范中（GEP）的理念无菌药品生产过程中，最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺的采用原则。强调产品保护和关键工艺步骤的重要性强调合理的人流物流控制方式综合设施设计方法的重要性了解开放式和密闭式工艺的原理，以及它们是如何影响周围的受控环境。屏障与隔离技术的作用自动化和机器人技术的作用使用一致的暖通术语空调净化中有关动态与静态的原理和理解选择合适的材料和表面处理方法。基本科学的风评管理方法无菌原料药可参考。产品工艺属性要求决定设施布局。人是最大的污染源。。。百级、ISO5、A级之间有区别？需要解释？生产无菌产品对设施的最根本要求是HVAC系统的控制原理。空气过滤、气流的均一性控制、不同的洁净级别、房间压差、有效的生物污染稀释。这是空调重要的要求。表面材料和设施材料的选择应与初始成本和预期寿命平衡来考虑。药品生产质量管理规范在各国习惯称呼不同，美国是？欧洲是？本指南全部是GMP美国对无菌生产指南变更了一些内容：更新人员确认洁净室设计隔离技术工艺技术QC环测和生产记录的审核要求更新空气洁净度分级，使用ISO命名。人员基本培训计划生产质量部门对程序执行的重要性无菌工艺区内的更衣、人员监测人物流。洁净室关键出入口的最小化？优化可能产生干扰的手工操作技术，可视化气流模式及流向流速分析在接近工作台表面及高效表面风速测量建议对洁净室关键区每班定期监测，但未规程频率。粒子监测建议用远程探头，不是手持式探头。气流取样点距操作点不能大于30公分，灌装和密封操作过程均要操作阐述了合理设计、工程控制以及对厂房设施和设备进行监测的重要性无菌生产区必须要监测不同洁净级别的关键区域的压差建议持续压差监测开门时应保持气流向外，或设气闸可减少潜在污染，应控制开门持续时间其中有6 个步骤需要对时间进行控制：配制至灭菌的时间过滤时间生产线上产品暴露时间设备产部件灭菌后的存储期胶囊清洗后至灭菌的时间灭菌后的窗口、胶塞存储期吹灌封技术（BFS）技术有更新，内容？？增加对TSB、环测、QC、产品记录审核等方面的建议没有最终灭菌工艺及更衣间设计方面的内容无菌产品需要严格控制微粒、微生物、内毒素等污染。无菌生产工艺目标是生产出无菌产品，最大程度减少或消除潜在污染源。最终灭菌工艺的目标是在非无功生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已经灌装并密闭的产品的质量。通常，监管机构要求注射剂尽可能采用最终灭菌工艺。如不适合最终灭菌工艺，则采用无菌工艺。有时热处理也可用于无菌工艺制备的产品中，提高无菌保证水平？热处理是不是就是热力灭菌？设备设施的设计要考虑一些问题：剂型产品是否有利于微生物生长产品是否有潜在毒性，以及生产时对人的伤害。包装规模产量产品如何进出生产区是否有亚批或连续工艺潜在的交叉污染，对敏感成分的早期考虑通过设计降低风险。又强调无菌活性成分的直接分装成制剂，则无菌制剂的GMP要求适用于API的生产。本指南还进一步提供了无菌API生产的其它相关要求。结合产能和规模，设计时应考虑一些问题：批量、批或阶段性生产周期，灌装重和体积，生产线转换频率，清洁、消毒，灭菌要求。设计要对生产过程进行风险评估系统化，可采用失败模式，影响和严重性分析，危害分析和关键控制点等风险评估方法。可参考ICHQ9内容1.4章中内容。风险是风险严重性*发生概率*可探测性的函数。可以通过工程解决方案、操作程序控制或两者相结合的方式来降低风险。虽然不同产品的无菌生产过程存在相同之处，相似的工艺过程可可采用相似的风评方法，但对每一产品、每一厂房设施均应进行风险评估。无菌关键工艺步骤：配料、配制、无菌过滤、转至冻干机、灌装加塞、直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原，已灭菌设备和部件的储存转运，工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌。在产品保护和避免污染的方面，应优先考虑采用RABS，或使用5级区，并确保关键区持续维持在5