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研究生基因组学
表观遗传学(Epigenetics)? Epigenetics refers to heritable alterations in gene expression that do not entail changes in nucleotide sequence. 表观遗传学是指不需要核苷酸序列变异的基因表达的可遗传改变。 表观遗传变异是如何实现的??? Epigenetic effects can be complished by several self-reinforcing and interrelated covalent modifications on DNA and/or chromosomal proteins, such as DNA methylation and histone modifications, and by chromatin remodeling, such as repositioning of nucleosomes. These heritable modifications are collectively termed “epigenetic codes” (reviewed in Richards and Elgin, 2002). 表观遗传调控机制 DNA 甲基化 DNA methylation 组蛋白共价修饰 Covalent modifications in Histone 染色体重塑 Chromatin remodeling 非编码RNA调控 基因表达重新编程 细胞内蛋白的降解主要通过两个途径,即自噬和泛素蛋白酶体系统。 自噬,它的字面上的意思是“自己吃自己”,它在降解细胞内细胞器和较稳定蛋白上起着重要的功能; UPS则负责特异性地降解大多数细胞内蛋白,它是一种高效蛋白降解途径, 其生物学作用非常广泛。 泛素是一个由76 个氨基酸组成的高度保守的多肽链,因其广泛分布于各类细胞而得名。泛素共价地结合于底物蛋白质的赖氨酸残基,被泛素标记的蛋白质将被特异性地识别并迅速降解。 靶蛋白的泛素化降解涉及以下3个连续的过程:(1)泛素的活化,这个过程需要以ATP 作为能量,泛素C 端的羧基连接到泛素活化酶E1 的巯基,最终形成一个泛素和泛素活化酶E1 之间的硫酯键;(2)泛素活化酶E1 将活化后的泛素通过交酯化过程传递给泛素结合酶E2; (3)泛素连接酶E3将结合E2的泛素连接到靶蛋白上。靶蛋白在泛素激活酶E1、泛素结合酶E2和蛋白泛素连接酶E3的作用下共价连接上几个泛素分子,然后被26S蛋白酶体所降解。 组蛋白修饰能够引起核小体结构的变化,导致染色质重塑,影响各类转录因子与DNA的结合,进而影响基因的转录。 组蛋白乙酰化对于维持组蛋白的功能和DNA转录是必需的,组蛋白乙酰化的失衡将引起相应的染色体结构和基因转录水平的改变, 染色质重塑 染色质重塑(remodeling)是指染色质位置、结构的变化,主要包括紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质的解压缩,从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元件,为反式作用因子与之的结合提供了可能。 染色体重塑的过程由两类结构所介导:ATP依赖型的核小体重塑复合体和组蛋白共价修饰复合体。 前者是利用水解ATP获得的能量,改变组蛋白与DNA之间的相互作用; 后者对组蛋白的尾部进行共价修饰,包括赖氨酸的乙酰化,赖氨酸和精氨酸的甲基化,丝氨酸和苏氨酸的磷酸化,赖氨酸的泛素化,谷氨酸的多聚ADP核糖基化和赖氨酸的苏素化等。 非编码RNA按照大小可分为两类:长链非编码RNA和短链非编码RNA。 长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用; 短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控,它们能介导mRNA的降解,诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。 miRNAs是一类进化上高度保守的单链RNA,通常长度在22nt左右。它们由基因组DNA编码,在RNA聚合酶II的作用下转录成为pri-pre-microRNA,通过一系列酶切之后形成成熟的microRNA,与RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RICS)结合于靶mRNA的3-UTR区域,阻遏翻译甚至直接降解mRNA,抑制基因表达。 真核生物mRNA编码区同源的外源双链RNA (double strand RNA,dsRNA)能特异地诱导其同源mRNA的降解,导致相应基因的沉默,这一现象被称为RNA干扰。 miRNA与肿瘤形成、癌症发生密切相关 有研究显示,淋巴瘤中miRNA的一类miR17-92可能是潜在的致癌基因,并且转录因子c-
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