章抗恶性性肿瘤药.PPT

49章抗恶性肿瘤药 人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡。 抗恶性肿瘤药存在的问题 1.对大多数恶性瘤疗效仍不高 2.毒性大：(1)骨髓抑制;(2)胃肠反应; (3)脱发; (4)肝肾损害 3.耐药性 第一节 抗恶性肿瘤药的作用及分类 一、对生物大分子的作用及药物分类 1.影响DNA、RNA合成的药物 机制： (1)与代谢物竞争 (2)以伪代谢物参与代谢，抑制 DNA、RNA合成 2.直接破坏DNA并阻其复制的药物 烷化剂、丝裂霉素C、博莱霉素等 3.干扰转录过程、阻止RNA合成的药物：放线菌素D、柔红霉素、阿霉素等 4.影响蛋白质合成的药物： (1)影响纺锤体功能药：长春碱类、鬼臼毒素 (2)干扰核蛋白体功能药：三尖杉碱 (3)干扰氨基酸供应药：a-门冬氨酸 5．影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 肾上腺皮质激素、雄性激素、雌激素 二、对细胞增殖动力学的影响 (一)两类细胞群 1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖 　　　　　　　增殖期细胞数 增长比率= ( GF) 　 总细胞数 GF大：早期。急性白血病、何杰金病、绒癌，对药物敏感 GF小：晚期。慢性白血病、多数实体瘤，对药物敏感↓ 2.非增殖细胞群：对药物不太敏感，是复发根源(G0期) (二)药物分类； 1.周期非特异性药物： 杀增殖周期各期细胞及G0期细胞 (1)氮芥、丝裂霉素，选择性低，对瘤与骨髓细胞杀灭曲线斜率接近，毒性大 (2)多数烷化剂、多数抗癌抗生素：相反 2.周期特异药物： 对增殖周期某期有较强作用。 抗菌素代谢药：S期 长春碱类：M期 第二节 常用的抗肿瘤药 一、影响核酸生物合成的药物 常用药：MTX、6-MP、5-FU、Arac、 HU等 原理：化学结构与叶酸、嘌呤、嘧啶、核苷酸相似 (1)竞争与酶结合 (2)以伪代谢物参与代谢 结果：抑 DNA、RNA与蛋白质合成 共性：作用于S期、是周期特异药物 1.起效慢 2.大多数对白血病有效(5-FU除外) 3.长期应用可产生抗药性 4.选择性不高、不良反应常见 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil; 5-FU) 药理作用： 5FU　　5FDUDP　　　氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 适应症：较广 1.绒癌：与 ACTD并列首选 2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌（平均25%）。肝A注射对肝癌有一定疗效 3.头颈部癌（30%）、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌 耐药机制： 酶↓ 1．5-FU 5FDUMP↓ 2.促胸苷激酶↑、促胸苷→脱氧胸苷酸 甲氨蝶呤（Methotrexate；MTX） 机理： 嘌呤前体 肌苷酸 MTX DNA、RNA、蛋白合成↓ 二氢叶酸还原酶 二氢叶酸 四氢叶酸→dTMP↓ 适应症： 白血病、绒癌 不良反应：口腔、胃肠道粘膜损害、骨髓抑制、肝肾损害、脱发、皮炎、致畸 6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine;6-MP) 药理作用： 肌苷酸 6-MP→硫化肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 适应症： 1.急淋：对儿童病人的疗效较佳，用于维持治疗 急粒、慢粒、单核粒 2.绒癌：疗效不如5-FU、ACTD、 MTX 3.免疫抑制：硫唑嘌呤较6-MP更强、较持久，多用 阿糖胞苷(cytarabin; AraC) 机制： 1.AraC→阿糖胞苷三磷酸→DNA多聚酶 2.掺入DNA，抑制DNA复制 适应症： 急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28％ 羟基脲(hydroxyurea；HU) 机制： ↓ HU 核苷酸还原酶 胞苷酸 脱氧胞苷酸 适应症： 1.慢粒：疗效不亚于亚消安，二药无交叉耐药性。治后生存达50％以上 2.黑色素瘤(12％) 二、直接破坏 DNA并阻止其复制的药物 (一)烷化剂 CH2 机制：活泼基团( CH2-CH2-或N-CH2 与 DNA或蛋白质中的 NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用而取代 H(烷化反应) 结果：(1)通常与 DNA双螺旋上的鸟 嘌呤第7位N结合(共价)(2)与链内不同碱基交叉连结，阻止DNA复制→DNA断裂→有丝分裂停止→细胞死亡 特性： 1.周期非特异药物 2.广谱 缺点： 选择性低，毒性大：对骨髓、胃肠、生殖系统、肝肾产生毒性、致畸 氮芥( nitrogen mustard) 特点： 1.起效快：iv 3 min内起效 2.短：数min被破坏，但作用后果持久 适应症： 1.恶性淋巴瘤：淋巴肉瘤、何杰金氏病、尤其是纵隔受压迫者 2.半身化疗：鼻咽癌、肺癌 肿瘤医