肝醣合成酶a.PPT

p.643 肝醣合成酶也是由磷酸化與去磷酸化所調節 如同肝醣磷酸化酶，肝醣合成酶有磷酸化與去磷酸化兩種構形（圖 15-37）。當處於活化態時，肝醣合成酶 a（glycogen synthase a）是未磷酸化的。 最重要的調節激酶為肝醣合成酶激酶 3（glycogen synthase kinase 3，簡稱 GSK3），其會在肝醣合成酶羧端附近的三個絲胺酸殘基加上磷醯基，造成肝醣合成酶強烈失活。 GSK3 的作用具有等級制度之分；它不會磷酸化肝醣合成酶，直到另一個蛋白激酶酪蛋白激酶 II（casein kinase II，簡稱 CKII）先磷酸化肝醣合成酶附近的殘基後，此反應稱為引導（priming）（圖 15-38a）。 圖 15 – 37 p.643 p.643 圖15-37　肝醣合成酶激酶 3 對於肝醣合成酶活性的影響。肝醣合成酶 a 為活化態，其位於羧端附近的三個 Ser 殘基，會被肝醣合成酶激酶 3（GSK3）所磷酸化。此使得肝醣合成酶轉變成失活態（b）。GSK3 的作用需要酪蛋白激酶（CKII）先執行磷酸化（引導）作用。胰島素藉由阻斷GSK3 的活性而促使肝醣合成酶 b 活化（此作用的路徑見圖12-16），胰島素並活化磷蛋白磷酸酶（在肌肉是 PP1，在肝臟則是其他的磷酸酶）。在肌肉中，腎上腺素活化蛋白激酶A，而蛋白激酶 A 磷酸化肝醣標的蛋白 GM 上的某個部位，進而造成 PP1 從肝醣解離出來（見圖 15-40）。葡萄糖 6-磷酸結合上肝醣合成酶並促進其構形成為 PP1 的較好受質，所以傾向造成肝醣合成酶的去磷酸化。葡萄糖也可以促進去磷酸化作用；當葡萄糖結合到肝醣磷酸化酶 a 會造成其構形改變，使得傾向於去磷酸化而變成肝醣磷酸化酶 b，因此葡萄糖解除肝醣磷酸化酶 a 對 PP1 的抑制（見圖 15-39）。 圖 15 – 38(a) p.644 圖15-38　GSK3 磷酸化肝醣合成酶的引導反應。(a) 肝醣合成酶激酶 3 首先會利用三個帶正電的殘基（Arg96, Arg180, Lys205）與其受質肝醣合成酶上 +4 位置的磷酸絲胺酸殘基交互作用（就定位而言，受質上為被磷酸化的 Ser 或 Thr 殘基被指派為 0。而在其胺端的殘基依序為－1、－2，依此類推；羧端的殘基則依序－1、－2，依此類推）。這樣的結合作用使得酵素的活性部位對準位置 0 的 Ser 殘基，將它磷酸化。如此一來創造出一個新的引導部位，酵素順著蛋白質往下接著磷酸化位置－4的Ser 殘基，然後是位置－8 的 Ser 殘基。 圖 15 – 38(b) p.644 圖15-38　GSK3 磷酸化肝醣合成酶的引導反應。 (b) GSK3 在其近胺端處有一個 Ser 殘基可以被 PKA或 PKB磷酸化（見圖 15-39）。這樣會在 GSK3產生一個「假受質」區域，假受質摺疊進入引導部位，使得其活性部位無法提供給其他受質蛋白，進而抑制GSK3直到其假受質區域的引導磷醯基被PP1移除為止。GSK3的其他受質蛋白在+4 的位置也有一個引導部位，引導部位必須先被其他蛋白激酶磷酸化，之後 GSK3 才能作用在受質。上。 p.643 肝醣合成酶激酶3媒介胰島素的一些作用 胰島素促使細胞內發生改變的方法之一是活化蛋白激酶（蛋白激酶 B 或稱PKB），PKB 進而造成 GSK3 磷酸化而失活（圖 15-39）。 圖 15 – 39 p.644 p.644 圖15-39　由胰島素列的 GSK3 及肝醣合成酶的路徑。胰島素結合至其接受器後活化了其上的酪胺酸蛋白激酶，其會磷酸化胰島素接受器受質-1（IRS-1），此蛋白上的磷酸酪胺酸接著會被磷脂醯肌醇 3-激酶（PI-3K）結合，PI-3K 會將細胞膜上的磷脂醯肌醇 4,5-二磷酸（PIP2）轉變成磷脂醯肌醇 3,4,5-三磷酸（PIP3）。當蛋白質激酶（PDK-1）結合上 PIP3 之後會被活化，進而活化第二個蛋白質激酶（PKB），PKB 會將肝醣合成酶激酶 3（GSK3）的假受質區域做磷酸化，如圖15-38b 所示的機制使 GSK 失活。失活的 GSK3使得磷蛋白磷酸酶 1（PP1）將肝醣合成酶去磷酸化，將其轉變成具有活性的狀態。胰島素就是藉由這樣的方式來促進肝醣合成（胰島素作用的更多細節可見圖 12-16。） p.645 磷蛋白磷酸酶 1 是肝醣代謝的核心 PP1 不會以游離形式存在於細胞質，而會經由與肝醣目標蛋白（glycogen-targeting protein）家族的一員而結合在其目標蛋白上，肝醣目標蛋白會結合上肝醣以及肝醣磷酸化酶、磷酸化酶激酶和肝醣合成酶等三種酶（圖 15-40）。 圖 15 – 40 p.645 p.645 圖15-40