二氢卟吩e赖氨酸酰胺金属配合物理论研究([][]).doc

二氢卟吩e6赖氨酸酰胺金属配合物的理论研究 摘要：采用密度泛函理论B3LYP方法对二氢卟吩e6及其赖氨酸酰胺Yε的Cu(Ⅱ), Mg(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)配合物进行几何优化, 用含时密度泛函理论的LSDA方法计算电子吸收光谱. 结果表明, N-M作用强度和稳定性均有MgZnCu的规律。Cu-N主要为共价作用，为N的2p电荷向Cu的4s、3d轨道离域，离域作用最强，故键长最短，配合物最稳定。Mg-N、Zn-N以静电作用为主，Mg-N的静电作用最强，为N的2p电子向Zn的4s和Mg的3s轨道离域，故离域作用较弱。由于Mg的3s轨道离核更近不易接受N的电荷，故N-Mg作用最弱，最不稳定。Yε1-M与e6-M的前线轨道均集中于二氢卟吩环，其电子吸收光谱保留了e6的特征吸收峰. e6-M的最长吸收波长与e6接近，而酰胺链与二氢卟吩环接近平行或垂直的e6赖氨酸酰胺的两种最稳定构象的最大波长平均值比e6-M红移…nm。 关键词： e6赖氨酸酰胺配合物 密度泛函理论 自然键轨道理论 稳定性 电子吸收光谱 1前言 被称为第二代光敏剂的二氢卟吩e6(Chlorin e6)是光动力学疗法治疗恶性肿瘤的光敏剂之一[1], 其机理是: 光敏剂或其代谢产物选择性地聚集于靶组织, 在适当波长光的作用下, 将靶组织周围的O2分子激发成单重态氧而诱导肿瘤细胞坏死[2]. 与光动力抗肿瘤药物如血卟啉衍生物HPD photofrinⅡ等复杂的混合卟啉制剂相比e6具有[3,4], 且光动力疗效e6还具有亲脂性和亲水性e6的稳定性、亲水性、选择性和疗效,，对其结构进行修饰和改造是光敏剂研究的热点，已合成了一系列酯类、酰胺类、δ位取代e6衍生物并测定了化合物的药理活性[5,6]. 考虑到氨基酸是人体必需的营养物质, 与肿瘤组织有较强的亲和性, 氨基酸与e6结合的酰胺有望提高化合物的稳定性和对肿瘤组织的识别能力.据[7]报道e6单天冬氨酸酰胺(NPe6)对小鼠纤维肉瘤具有明显的光动力治疗效果, 对皮肤癌及早期肺癌具有一定的疗效, 已进入Ⅱ期临床试验。本研究组曾用密度泛函理论研究E6赖氨酸酰胺分子，发现赖氨酸的ε-NH2与e6的15位乙羧基形成的酰胺最稳定，水溶性较好，电子吸收光谱较理想。研究发现e6的金属配合物可提高光敏剂在靶细胞内的积聚、增加单重态氧量子产率而改善光敏剂的光动力疗效。所以，e6赖氨酸酰胺的金属配合物有望成为较理想的光敏剂，本文用密度泛函理论对e6赖氨酸酰胺Yε的Mg(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)配合物分子结构、稳定性和光谱性质进行理论研究。 2 计算方法 2.1 化合物的分子模型 设计e6与金属离子M2+(M=Mg、Cu、Zn)的配合物e6-M的几何构型如见图1。本研究组曾报道最稳定的E6赖氨酸酰胺为赖氨酸的ε-NH2与E6的15位乙羧基形成的酰胺Yε， e6赖氨酸酰胺的酰胺链构象对电子吸收波长影响较大，故以最稳定的两种构象Yε1、Yε2为配体，设计其金属配合物的Yε1-M和Yε2-M结构如图1。其中，Yε1的酰胺链R接近平行于卟吩环且偏向于16位的丙羧基；Yε2的R基团与卟吩环近乎垂直，离丙羧基较远。 M: Cu、Mg、Sn、Zn e6-M: R1=COOH Yε-M: R1=CONH(CH2)4CH(NH2)COOH 图1 e6配合物e6-M、e6赖氨酸酰胺配合物Yε-M的分子结构和原子编号 2.2 计算方法 采用密度泛函理论(DFT)的B3LYP方法[11], C、H、O、N原子用6-31G基组，金属原子用SDD基组对e6-M、Yε1-M和Yε2-M(M=Mg、Cu、Zn)9个配合物进行几何优化, 并进行振动频率分析和自然键轨道分析(NBO) [12]. 对优化的稳定构型采用含时密度泛函理论（TD-DFT）的LSDA方法，C、H、O、N原子用6-31G**基组，金属原子用SDD基组，计算配合物的电子吸收光谱, 考察前50个激发态的能量、吸收波长和振子强度等. 所有计算采用Gaussian 03软件包[13]. 3 结果与讨论 3.1 金属配合物的结构 表1 B3LYP/6-31G、B3LYP/ Multiplicity e6-Mg e6-Zn Multiplicity e6-Cu 1 -2186.1608 -2213.1534 2 -2183.3550 3 -2186.1108 -2213.1024 4 -2183.3040 Multiplicity Yε1-Mg Yε1-Zn Multiplicity Yε1-Cu 1 -2606.6710 -2633.6640 2 -2603.8668 3 -2606.6210 -2633.6131 4 -2603.8166 几何优化结果发现，Mg、Zn配合物e6-M、Yε1-M 和Y