淀粉样蛋白聚集纤维化的抑制作用研究.pdfVIP

中国科学: 化学 2014 年 第44 卷 第6 期: 822 ~ 830 《中国科学》杂志社 SCIENTIA SINICA Chimica SCIENCE CHINA PRESS 化学热力学专刊 评 述 淀粉样蛋白聚集纤维化的抑制作用研究 ① ①* ② 王雪松 , 杜为红 , 王保怀 ① 中国人民大学化学系, 北京 100872 ② 北京大学化学与分子工程学院, 北京 100871 *通讯作者, E-mail: whdu@ 收稿日期: 2013-11-05; 接受日期: 2013-12-04; 网络版发表日期: 2014-04-28 doi: 10.1360/N032013-00053 摘要 总结了不同抑制剂对淀粉样蛋白聚集及纤维化的抑制作用, 主要介绍了金属配 关键词 合物作为淀粉样蛋白抑制剂的研究, 并概述了淀粉样蛋白相互作用体系的热力学研究进 淀粉样蛋白 金属配合物 展. 聚集 热力学 1 引言 族致死性失眠症和变性克雅氏病[10~12]; 在动物中表 现为疯牛病、羊瘙痒症、传染性貂脑病、猫科海绵状 随着人们生活水平的提高和健康意识的增强, 脑病和鹿科慢性消耗性疾病等[13]. 与帕金森症有关 药物的研发已成为当前科技发展的重要领域. 包括 的蛋白是 α-突触核蛋白(α-synuclein), 其症状表现为 阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)、亨丁顿舞蹈 神经元细胞中 α-突触核蛋白沉积[14]. II 型糖尿病是一 症和帕金森症等在内的神经退行性疾病治疗, 受到 种非胰岛素依赖型糖尿病, 在 II 型糖尿病人分泌的 越来越多的重视. 这些疾病的发生与淀粉样蛋白的 胰岛 β 细胞中发现了胰岛淀粉样多肽(human islet 聚集及纤维化有关[1], 而淀粉样蛋白的聚集由正常型 amyloid polypeptide, hIAPP)[15, 16]. 蛋白到致病型蛋白的构象变化引起[2]. 淀粉样蛋白聚集的机理尚不明确, 但有相关报 约 30 种疾病的发生与淀粉样蛋白聚集有关, 因 道提出, 蛋白在聚集过程中形成寡聚体, 寡聚体的结 此, 近 30 年来, 淀粉样蛋白的研究受到了广泛关注. 构主要以 - 折叠的形式存在 . 以朊蛋白神经肽 除上述疾病外, 与淀粉样蛋白相关的疾病还包括克 PrP106-126 为例, 通过其形成寡聚体的理论模型计 雅氏病、朊病毒症、葛雷克氏症和 II 型糖尿病等[3]. 最 算得出寡聚体的直径约为 30 nm[17], 且疏水片段 受关注的淀粉样蛋白(amyloid  protein, A)是由淀粉 AGAAAAGA 的存在会使蛋白形成-折叠结构[18]. 另 样前体蛋白(-amyloid precursor protein, APP)水解得 有研究提出, PrP106-126 在突变掉疏水区氨基酸或去 到, A的聚集与阿尔茨海默症以及其他神经退行性 除疏水活性中心后, 其毒性、聚集性质均会发生