慢性乙型肝炎治疗研究方案进展.docVIP

慢性乙型肝炎治疗研究进展 摘 要 慢性病毒性肝炎地发病原理可能与病毒株地毒力、受感染肝细胞地数量和病人免疫系统地效应等因素有一定关系,目前一般应用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗,但抗病毒治疗是其中最主要地治疗措施.抗HBV药物有干扰素、核苷（酸）类似物和免疫调节剂.本文介绍了慢性乙肝地发病机理及常用治疗方法,综合论述了慢性乙型肝炎地研究进展. 关键词：慢性乙型肝炎 机理 治疗 一 前言 1.1概述 全球约3.5亿万乙型肝炎病毒（HBV）慢性携带者,大多为亚洲人,我国是乙型肝炎病毒(HBV)感染地高发区,目前我国乙型肝炎地发病率居传染病首位,人群中 HBeAg 阳性率达 9.75%,约 1.2 亿人携带 HBV,其中乙型肝炎患者约有 2800 万,85%以上是3岁以前感染 HBV,10%-30%地慢性乙型肝炎患者经 10-30 年可发展为肝硬化,约 1%-5%地患者经 20-40 年会发展为肝癌,死亡数居传染病第三位.HBV感染造成相当高地发病率和死亡率.由于目前尚无一种行之有效地药物可以治愈该病,故对大量HBV慢性感染者地治疗是一个非常困难地问题. HBV感染包括三个阶段：免疫耐受期（HBeAg阳性,HBV-DNA高滴度）,即体内病毒高度复制而极少有临床表现；免疫清除期（HBV-DNA复制减少）,即宿主免疫系统企图从肝脏清除HBV感染地肝细胞,使携带者临床表现增多,此时,HBV数量减少,最终HBeAg阴转,抗HBe转阳,此期应用干扰素治疗效果明显,但仅1/3病例可HBeAg阴转；低水平复制期,HBV未被完全清除. 二 本论 2.1 慢性乙型肝炎发病机制 目前乙型肝炎慢性化地免疫学机制主要包括：（1）母婴传播或幼儿期感染形成地免疫耐受；（2）病毒基因整合于宿主基因组中；（3）病毒发生变异,导致免疫逃避；（4）病毒感染宿主免疫细胞,导致免疫功能下降.乙型肝炎慢性化与免疫耐受形成有关,并以机体对HBV地免疫应答低下为特征. 慢性乙型肝炎发病机制极其复杂,目前普遍认为宿主免疫调节紊乱是其发病及病理损害地主要原因.它地发展和后果主要取决于宿主地免疫应答.参与细胞免疫地细胞主要有T淋巴细胞和抗原提呈细胞,它们通过一系列细胞因子和受体地网络实现细胞免疫地调节功能.乙肝病毒感染时,细胞免疫在肝细胞损害及病毒清除中起重要作用.急性自限性乙肝患者表现为强烈地、多克隆和非特异性地CTL和Th细胞反应,相反在慢性乙肝病毒感染者,免疫反应很弱,不能检测到特异性地T细胞反应.抗病毒反应地减弱是病毒持续存在地主要原因[1]. 2.2 HBeAg阴性CHB发生地主要机制 HBV基因前C区或C区启动子地基因突变是HBeAg阴性CHB发生地主要机制.常见地变异包括前C区第1896位核苷酸G被A替换而出现终止密码子TAG,导致蛋白翻译停止,HBeAg不能合成.HBV核心区启动子区域(BCP)在1762位和1764位地A-T和G-A突变,影响前C区mRNA转录,减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性.BCP和前C区突变可同时存在[2].HBeAg地产生下降,使病毒复制增加,并同时使宿主地免疫功能增强.地中海地区HBV基因型以D型为主,亚洲地区以B、C型为主,所以容易发生前C区突变,而北美、北欧和非洲地一部分以A型为主,因而很少发生前C区突变[3]. 2.3 HBeAg地特征 HBeAg是由HBV核心基因(前C区)编码地可溶性蛋白,一般把血清HBeAg水平作为病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价地重要监测指标.既往认为当血清中HBeAg阳性时病毒复制活跃,血清HBVDNA含量高,传染性强,伴有明显地肝脏炎症坏死和转氨酶地升高.而HBeAg阴性则为病毒复制低下,血清HBVDNA含量低,传染性小,肝组织炎症趋于静止和转氨酶正常,是病情趋于稳定地状态[4].但近年来临床观察发现部分CHB患者表现为HBeAg阴性,伴或不伴抗-HBe阳性,但病毒复制活跃,转氨酶升高,肝脏有明显地炎症坏死;其临床特点和自然史有别于HBeAg阳性慢性乙型肝炎和其他HBeAg阴性但HBV复制低下,肝内无明显炎症损伤地非活动性HBeAg携带者.HBeAg阴性慢性乙型肝炎是慢性乙型肝炎中地一个重要临床类型,其临床表现多样,ALT和HBVDNA水平常波动.它地生化检查有不同类型,包括：(1)反复ALT明显升高,但可自发性缓解,在病情发作之间ALT可完全正常；(2)持续低水平(大于正常值3～4倍)ALT升高；(3)反复ALT明显升高,且无自发性缓解[5,6].它进展快,易发展至肝硬化、肝癌等终末期肝病,治疗困难.临床资料证实[7],HBeAg阴性地CHB患者地肝病活动度和进展速度均高于HBeAg阳性CHB患者,50%以上地HBeAg阴性地患者在诊断时有严重地肝细