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项目名称： 干细胞移植修复心脏的新机制与新靶点研究 推荐单位： 哈尔滨医科大学 项目简介： 近年来心血管疾病的发病率和死亡率快速上升，每年全世界死于心血管疾病的患者人数高达1500万人，居各种死因首位，严重威胁人类健康。虽然目前临床上药物治疗、内科介入治疗和外科手术等治疗措施能够在一定程度上缓解心血管疾病的症状，但是都无法从根本上修复受损心脏，心血管疾病的致残率和致死率仍然没有得到明显改善，究其原因是对于心血管疾病发病机制的认识十分有限，一些新的重要靶点仍然没有被发现。因此探讨心血管疾病发生的病理机制，寻找修复受损心脏的新方法和新靶点，并据此提出新的治疗策略具有十分重要的科学意义和临床应用价值。近年来成体干细胞或诱导多能干细胞等干细胞移植技术因可分化为心肌细胞而被应用于心血管疾病的治疗，并在心肌再生和修复研究中展现出广阔的应用前景。本项目中我们联合应用电生理学、分子生物学、生物信息学及药理学等多种实验技术获得如下研究成果： （1）率先发现调控骨髓间充质干细胞向心肌定向分化的新靶点-microRNAs。我们发现miR-124可以抑制骨髓间充质干细胞向心肌分化，而沉默miR-124可以激活转录因子STAT3表达，加速骨髓间充质干细胞分化为心肌细胞。该发现首次揭示microRNAs在骨髓间充质干细胞向心肌分化中的重要作用，为促进骨髓间充质干细胞移植后向心肌分化提供了新靶点，解决了骨髓间充质干细胞向心肌分化率低这一干细胞移植难题； （2）首次发现骨髓间充质干细胞能够通过分泌bFGF增加心肌细胞瞬时外向钾电流，缩短心肌动作电位时程，逆转心梗后KV4.2等钾离子通道重构，进而抑制心梗后心律失常的发生。该发现首次揭示骨髓间充质干细胞通过旁分泌作用影响心肌细胞电信号传导，进而抑制心梗后心律失常，解决了骨髓间充质干细胞移植的安全性问题； （3）揭示LncRNA- H19是抑制c-kit阳性心脏干细胞衰老的新靶点，从而发现诱导衰老心脏干细胞返老还童的新方法。我们的研究发现在心脏干细胞衰老过程中LncRNA-H19下调明显，并发现H19敲减可以加重心脏干细胞衰老，而过表达H19可以抑制心脏干细胞衰老。进一步研究发现H19编码产生的miRNA-675在应激条件下同样下调，敲减miR-675加重心脏干细胞衰老，而过表达miR-675可以抑制心脏干细胞衰老。H19和miR-675对心脏祖细胞的返老还童作用与调控USP10/p53/p21信号通路有关。此外，我们还发现抗氧化药物褪黑素具有激活H19/miR-675/USP10信号通路的作用，是对抗心脏干细胞衰老的新方法； （4）首次发现骨髓间充质干细胞可以抑制异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大，进一步研究发现骨髓间充质干细胞通过分泌VEGF抑制心肌细胞肥大，而阻断VEGF可以减弱骨髓间充质干细胞的抗肥大作用，且在研究中我们还发现了骨髓间充质干细胞和心肌细胞之间存在Crosstalk现象，两者协同分泌释放VEGF； （5）率先发现骨髓间充质干细胞可抑制心肌细胞衰老，表现为明显抑制缺氧/复氧导致的心肌细胞β-半乳糖苷酶升高，并且逆转p53的表达上调，该发现为老年心脏疾病的防治提供了新策略和新思路； （6）发现多柔比星、三氧化二砷等药物以及高同型半胱氨酸等病理因素对骨髓间充质干细胞的毒理作用并揭示其分子机制。我们的研究发现抗肿瘤药物多柔比星和三氧化二砷通过激活ROS/p38/JNK/p53和ROS/钙超载信号通路引起骨髓间充质干细胞凋亡，这是多柔比星和三氧化二砷在临床使用过程中产生心脏副作用的新机制。另外，研究发现同型半胱氨酸可引起细胞内ROS增多和线粒体膜电位除极化，损伤骨髓间充质干细胞的旁分泌功能诱导骨髓间充质干细胞凋亡这是临床上高同型半胱氨酸血症患者易感心脏疾病的新机制之一。本项目围绕骨髓间充质干细胞在心律失常、心肌肥厚和心肌衰老等心脏疾病中的应用开展了一系列研究，解决了骨髓间充质干细胞移植存在的分化率低和安全性的问题，为寻找修复受损心脏的新方法和新靶点提供理论基础和实验依据，具有十分重要的科学意义和临床应用价值。与此同时，在本项目研究的基础上，项目组成员相继中标4项国家自然科学基金，已在SCI核心期刊发表署名本课题资助的论文9篇，国际和国内学术会议作报告及讲座3次。蔡本志教授在中国心血管药理学学术会议上获得优秀论文一等奖。 主要完成人情况表 序号 姓名 性别 出生 年月 技术 职称 文化 程度 工作单位 完成单位 对成果创造性贡献 曾获科技奖励情况 1 蔡本志 男 1980.03 正高 博士研究生 哈尔滨医科大学 哈尔滨医科大学 见下表 2 杨磊 男 1983.04 副高 博士研究生 哈尔滨医科大学附属第一医院 哈尔滨医科大学 1、脑心缺血损伤的新机制及防治新靶点，黑龙江省政府二等奖，2016；