苯氧茚酮类衍生物的合成和AChE抑制活性初筛.pdfVIP

2005年全国药物化学会议论文 苯氧茚酮类衍生物的合成和AChE抑制活性初筛 盛荣1 林肖1 李静雅2胡永洲．1 (1．浙江大学浙大一巴黎高师药物化学联合实验室，杭州310031； 2．国家新药筛选中心，上海201203)。 摘要： 利用药物骈合原理，选择多奈哌齐的二甲氧基茚酮和利伐司替明的取代苄胺药效团，分别作用于ActIE的外 周位点和中心位点，并用氧原子进行连接，通过取代苄胺结构中胺烷基的位置和种类的改变，设计合成了16个未见 文献报道的苯氧茚酮类衍生物，并研究它们的体外AChE、BChE抑制活性．初步体外活性试验表明，绝大部分化合物 物基本都无BChE抑制活性，因此该类衍生物具有近一步研究的价值。 乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase (Alzheimer’s 和认知功能，而且毒副作用低，临床应用广泛馏1。AchE的X一衍射单晶结构显示，它具有中心位点和 外周位点两个活性结合区口’。多奈哌齐--ACHE复合物单晶结构表明，二甲氧基茚酮部分能与AChEb AChE中心位点的酶抑制剂。因此，根据构效关系分析，本文将多奈哌齐中的二甲氧基茚酮(与AChE 外周位点结合)和利伐司替明的苄基胺(与AChE中心位点结合)用氧原子连接，并通过苄基胺结构 中胺烷基的位置、种类变化，设计并合成了一系列苯氧茚酮类衍生物3a-p，利用核磁共振、红外、 质谱和元素分析进行了结构确证(表1和表2)。并对化合物进行初步体外AchE和BChE抑制活性实验， 达至,j50．Onmol／L，与石杉碱甲相近(IC翮=53．0nmoI／L)，而所有化合物对BChE基本都无活性。 O O H3CO H3C 恕 H3CO G蚤融 H3C ／ Rl-H，CH3 哎． 1 donepezil 帆tig咖2 √比一N：吼cH3—n V oR2 ＼CH3 、CH2CH3 飞R，=云八几 码一U心一心吣 2005年全国药物化学会议论文 1 化合物3a．p的合成方法 Ni催化下常压氢化得到苯 3-(3，4-二甲氧基一苯基)一丙烯酸4溶于10％№oH溶液中，在Raney 基丙酸5，然后用多聚磷酸(PPA)环合得到5，6一二甲氧基茚酮6，进而与溴化酮反应，得到2一溴 有目标物的IR、1H—NMR、Ms及元素分析数据见表l和表2。 ≈ PPAH3CO ～ 囝 囝 ——————’ 4 一 5 H3CO