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质子泵抑制剂 概述 常用剂型 稳定性 不良反应 相互作用 一、概述 质子泵抑制剂（PPI）：H＋/K＋-ATP酶抑制剂，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病（GERD）、上消化道出血、Hp感染等酸相关性疾病的首选药物。胃酸分泌受胃壁细胞组胺、乙酰胆碱、胃泌素三条受体通路的共同调节，他们相互影响，但其最后步骤都是通过壁细胞膜上的H＋/K＋-ATP酶作用，释放H＋形成胃酸，PPI可阻断该环节，发挥抑酸作用。 钾离子竞争性酸阻滞剂 一、概述 第一代：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑 新一代：雷贝拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、艾普拉 唑、右兰索拉唑 PPI的作用特点比较 作用特点 抑酸效果 起效速度 24h抑酸水平 个体差异 药物相互作用 不良反应 第一代 新一代 ++ +++ ++ +++ ++ +++ +++ + +++ + ++ + 二、常用剂型 一、口服制剂 肠溶片 （PPI弱碱性药物，胃酸性环境中不稳定，肠道偏碱性环境， 药物比较稳定易吸收） 肠溶胶囊 速释制剂（奥美拉唑/碳酸氢钠口服速释制剂，40mg奥美拉唑 +1680mg碳酸氢钠） 缓释、控释制剂（奥美拉唑控释剂） 二、注射用粉针剂 静滴、静推 三、稳定性 奥美拉唑属于苯并咪唑类，具有亚磺酰基，是脂溶性弱碱性化合物，pKa为4，其水溶液不稳定，易受溶液pH、光线、金属离子、温度等多种因素的影响。在酸性溶液中很快分解，其化学结构发生变化，分解产物为其砜化物和硫醚化物，出现变色、浑浊，甚至产生沉淀。0.9%氯化钠注射液的pH值较高，配伍后稳定性好，临床多选用100ml输液与之配伍，以避免溶媒体积过大导致配伍后溶液的pH值明显降低，且滴注时间延长更容易变色。 配制后立即使用，最好在2小时内用完，超过6小时后奥美拉唑溶液颜色变为微红色。 四、不良反应的监护 质子泵抑制剂（PPI）主要的不良反应有：腹痛、腹泻、恶心、转氨酶升高、白细胞减少、头疼、视觉异常等。 长期（≥1年）使用PPI的不良反应： ①胃嗜铬细胞增生和类癌形成：由于胃内pH值的改变，引起胃内细菌过度生长，胃内亚硝酸盐水平和胃泌素水平升高，引起嗜铬细胞增生和类癌形成。 ②血清铁、维生素B12、白细胞等下降：发生率约1.5%~2.3%。 ③增加骨折风险：补充维生素D和钙片。 严重及新发现的不良反应： ①横纹肌溶解：有报道在雷贝拉唑和多潘立酮联合用药治疗期间，患者出现横纹肌溶解。 他汀类药物的不良反应有横纹肌溶解，若与PPI联用时横纹肌溶解的不良反应将增加。 ②致幻觉：奥美拉唑和雷贝拉唑易使人产生幻觉，英国西米德兰兹不良反应报告中心在2003年11月的报告中将PPI列入最易引发幻觉的10类药物之一。 《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》人民卫生出版社。 五、相互作用 PPI对吸收的影响 PPI抑制了胃酸分泌，使胃内pH值显著升高，使药物吸收增加或减少，血药浓度提高或降低。（PPI24h抑酸能力：埃索美拉唑雷贝拉唑兰索拉唑泮托拉唑、奥美拉唑）。 （1）增加吸收：地高辛、硝苯地平。 （2）减少吸收：四环素、酮康唑、伊曲康唑、铁剂、铋剂。 PPI对代谢的影响 PPI主要在肝脏经肝脏细胞色素P450酶系代谢，形成几无活性的水溶性代谢产物。其代谢的主要同工酶是CYP2C19，其次是CYP3A4。PPI具有肝药酶抑制作用。 奥美拉唑对CYP2C19的亲和力比CYP3A4高10倍。 埃索美拉唑（S-奥美拉唑），代谢与奥美拉唑相似，但对CYP2C19的依赖度下降，而经CYP3A4代谢的比例增加（27%）。 兰索拉唑首先经CYP3A4代谢，其后仍需CYP2C19介导。 泮托拉唑虽然也通过CYP2C19和CYP3A4代谢，但与奥美拉唑和兰索拉唑不同，其与这两种酶的亲和力不高，且存在Ⅱ相代谢途径（转硫基作用）。 雷贝拉唑与其他PPI不同，主要经过非酶代谢转化为硫醚代谢物，只有少量经过CYP2C19和CYP3A4代谢。 （1）增加血药浓度，半衰期延长、药效增强 ①PPI与他汀类药物联用发生横纹肌溶解，由于前者的肝药酶抑制作用，导致后者体内浓度升高。 ②奥美拉唑与氟西汀合用，可使前者的Cmax增大了2-3倍。 ③PPI与免疫抑制剂合用可显著增加后者的血药浓度。 ④克拉霉素可显著增加奥美拉唑的血药浓度，但对泮托拉唑的血药浓度并无显著影响。 （2）抑制活性代谢产物转化，药效降低 ①氯吡格雷为无活性的前体药物，须在肝脏中被转化为活性代谢物氯吡格雷硫醇衍生物来发挥药效，这一过程中CYP2C19起主要作用。由于PPI竞争性抑制CYP2C19活性，使得氯吡格雷的活化受到影响，故降低了其药理作用。 ②泼尼松需要经肝脏代谢活化成氢化泼尼松或氢化可的松才具有抗炎、抗过敏、抗风湿和免疫