药物毒理学 第八章 药物对神经系统的毒性.ppt

中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制 烟碱性乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 GABAA受体 甘氨酸受体 G蛋白介导的受体 离子通道偶连的门控受体 别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体 G蛋白活化酶第二信使通路 直捷通路： 受体→G蛋白→离子通道 受体 离子通道 （一）作为受体配基的外源化合物 吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。 （二）毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。 （三）与受体间的作用类型。 直接作用：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少； 三、细胞信号传导与神经毒性 （一）钙与神经毒性： 1、细胞内钙浓度： 静息状态：10-7mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）， 差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使， 参与信号传导； 2、细胞内钙浓度增加的途径： ? 经膜钙离子通道内流； ? 受体激活→G蛋白→磷脂酶C →IP3 →内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应： Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物效应。 （二）cAMP和cGMP与神经毒性： 受体 G蛋白 腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC） cAMP/ cGMP 生物效应 磷酸二酯酶 甲基黄嘌呤、咖啡因、 茶碱 降解 PKA/ PKG 四、神经交质细胞在神经毒性发生的作用 （一）保护作用： ? 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调 节谷氨酸水平缓解谷氨酸对神经细 胞的损害。 ? 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA 受体的物理遮盖作用。 （二）损伤促进作用： ? 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用。 星状胶质细胞肿胀 脑创伤、 缺氧、 高碳酸血症、 肝性脑病、 细胞外液谷氨酸增高 （三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带： 神经系统 免疫系统 内分泌系统 三大调节系统 星形胶质细胞 (1)分泌IL-1, 活化T细胞； (2)是抗原呈递细胞； (3)分泌干扰素。 第八章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 试述神经毒性损伤的特点。 2．试述神经毒性作用的机制。 3．试述影响神经毒性作用的因素。 4．举例说明药物引起神经系统损害的临床表现和机制。 二、简述题 简述下述药物及毒素的神经毒性 及作用机制: 1. 可卡因； 2．利血平； 3．吗啡； 4．异烟肼； 5．氨基苷类抗生素； 6．肉毒毒素； 第三节 影响神经毒性作用的因素 一、药物的分子构型和理化性质的影响 中枢胆碱酯酶抑制作用 有 无 无 ·多巴胺：正常神经介质， 6-羟基多巴胺：肾上腺素能末梢受损； ·5-羟色胺：正常神经介质， 5，6-羟色胺：使5- 羟色胺能神经变性。 ·左旋莨菪碱：强， 右旋莨菪碱：弱。 ·阿托品和东莨菪碱：进入中枢神经系统， 甲基硝酸阿托品和溴化甲基东莨菪碱：不能进入中枢神经系统。 二、生物因素的影响 1、解剖理由：神经毒性的强弱： 人→猴、狗、猫→ 兔、大鼠、小鼠 人脑：2.5%; 猴脑：1%。 2、生化理由： 混合功能氧化酶与环己巴比妥 3、种属差异： 4、种族和民族差异： 异烟肼与乙酰化代谢 快型：黄种人；肝损害 慢型：欧美白人；神经炎 5、年龄的影响： ①胚胎期：脊柱裂、无脑儿； ②胎儿期：甲基重氮甲烷 →小脑畸形 乙基亚硝基尿素 →大脑皮层变薄 ③围产期：异常树突分支、髓鞘形成障碍 第四节 药物引起神经损害及其机制 一、药物引起的神经系统损害的类型 1、损害部位：脑、脊髓、周围神经、自主神经； 2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、